A primeira coisa para entender uma doença rara é… saber a que chamamos doença rara. Uma doença define-se como rara segundo a sua prevalência na sociedade. E segundo a sociedade, os requisitos de prevalência mudam. Ou nem sequer existem. A Organização Mundial da Saúde define uma doença rara como aquela que afeta um ou menos indivíduos em cada 2.000 pessoas. Embora individualmente sejam pouco frequentes, no seu conjunto há mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo portadoras de uma doença rara.
As 6.000-10.000 doenças raras registadas afetam 3-8% da população mundial. Por que o número de doenças é tão amplo? Precisamente porque a definição muda de acordo com o organismo ou região onde se pergunta, e dependendo da fonte o número varia. Nos Estados Unidos, a presença deve ser inferior a 200.000 afetados em todo o país, no Japão deve ser inferior a 50.000 afetados em todo o país, e no Reino Unido é necessário um em cada 2.000 pessoas. Em 2015, havia 296 definições diferentes por parte de 1.109 organizações diferentes.
Outro termo usado às vezes de forma incorreta como sinônimo é o de “orphan disease” (doença órfã), aquelas doenças onde a indústria farmacêutica não investe. Muitas vezes são doenças raras, mas outras são patologias com altas prevalências em grupos populacionais que não poderiam pagar os tratamentos. Portanto, a indústria farmacêutica as ignora.
A baixa frequência destas doenças é um problema em si mesmo. Na dúvida, estes pacientes serão diagnosticados com outras patologias de sintomas semelhantes, mas com maior incidência na população, levando a tratamentos incorretos. Alguns nunca serão diagnosticados de forma correta. No Reino Unido, em média, um paciente afetado por uma doença rara, antes de conseguir o seu diagnóstico definitivo, passará por 3 diagnósticos incorretos, visitará 5 médicos diferentes e demorará 4 anos. E a maioria delas começa já durante a infância do indivíduo, marcando a vida tanto do paciente como da sua família.
A busca pelo diagnóstico adequado e os diferentes tratamentos incorretos não só afetam os doentes, mas também provocam gastos adicionais de tempo e dinheiro nos serviços de saúde. Para que depois, além disso, menos de 3% tenham um tratamento farmacológico adequado. E se houver, são mais caros. Calculou-se que o custo de um paciente que tenha que usar medicamentos órfãos é aproximadamente 4,8 vezes mais elevado que o de um paciente convencional.
Os genes mandam sempre
Com 40-80% destas doenças com base genética, e umas 4.000 condições hereditárias entre elas, são a maioria das doenças raras registadas. As doenças monogénicas chamam-se assim porque o responsável pela doença é a alteração num único gene. São doenças de um gene. Denominamos gene a unidade básica da hereditariedade, uma partícula de material genético, uma sequência específica de ADN, que transporta informação para uma proteína ou função concreta.
Breve inciso: os cromossomas no ser humano encontram-se em duplicado, uma cópia do pai e uma da mãe, pelo que temos também duas cópias de cada gene. E cada variante, cada alternativa, do mesmo gene denomina-se alelo. Se uma pessoa tem os dois alelos iguais do gene, é homozigótica para esse gene. Se tem dois alelos diferentes, é heterozigótica para esse gene. E, por vezes, alguns dos alelos são patológicos. Se com um só alelo patológico se tem a doença, é uma doença dominante. Se são precisos os dois alelos patológicos, já que um alelo saudável pode compensar o alelo “negativo”, é uma doença recessiva.
Por exemplo, se um gene fosse uma marca específica de carro, os alelos seriam todos os carros dessa marca que se conheceram. Incluindo os que por erros de fábrica saíram com cinco rodas, sem motor ou com uma cabra ao volante. Continuam a ser esse carro, mas prefere não o comprar.
As doenças raras também são a maioria das anomalias congénitas (alterações que se produzem no indivíduo antes do nascimento). Dentro deste grupo, quase 70% das doenças afetam o sistema nervoso. Os sintomas habituais nestas doenças são as alterações no desenvolvimento neuronal e a neurodegeneração. Resultam em doenças crónicas, progressivas e debilitantes com uma alta mortalidade.
Além disso, poucos indivíduos doentes implica também pouca informação sobre a doença. Mesmo com o diagnóstico correto, a falta de conhecimentos sobre o problema limita as respostas que se podem dar. Não há doentes suficientes para estudar de forma a tirar resultados conclusivos.
A chave para o diagnóstico eficaz e rápido neste momento (salvo doenças raras não genéticas, como as provocadas por parasitas) encontrar-se-ia na aplicação de tecnologias de sequenciação massiva (NGS). Isto permitiria também uma prevenção das doenças hereditárias. Curiosamente, algo positivo que se conseguiu obter é que o estudo através de NGS de doentes com doenças raras descobriu novos genes e funções desconhecidos até ao momento. E os seus resultados permitem uma medicina personalizada e específica que se complementa com saber a causa da doença.
Com exemplos entende-se melhor
Como o ser humano é tão curioso como mórbido, vejamos alguns exemplos de doenças raras que existem e estão registadas.
- Doença de Gaucher: Uma das mais antigas registadas, em 1882, pelo médico francês Philippe Gaucher. Durante a autópsia de um doente, descobriu que tinha tanto o baço como as próprias células do baço aumentados, um dos sintomas característicos da doença. A causa é uma mutação no gene GBA, autossómica recessiva, que produz uma enzima chamada glicocerebrosidase. Tem várias funções, sendo a principal degradar o glicocerebrosídeo, um componente da membrana celular, em glicose e gordura. Sem a enzima, o glicocerebrosídeo acumula-se nas células, sobretudo macrófagos, e acaba por danificar os órgãos. Em 95% das vezes é o chamado tipo 1, que não afeta o cérebro. O tipo 3 afeta o cérebro a pouco e pouco, embora não desde o nascimento. E o tipo 2 afeta o cérebro de forma muito grave desde o nascimento. Letalmente muito grave.
- Deficiência de ribose-5-fosfato isomerase: A segunda doença genética mais rara registada na história, atrás da doença de Fields (com apenas duas pacientes, duas gémeas idênticas). Nesta deficiência, desde 1984 há unicamente 4 doentes diagnosticados com a doença. Num dos doentes, viram que o gene que codifica a proteína, o RPIA, tinha um alelo não funcional e outro que produzia uma enzima parcialmente ativa. Curiosamente, o alelo parcialmente funcional era capaz de produzir proteína ativa suficiente dependendo do tipo de célula que era, havendo células afetadas e outras normais. Os doentes mostravam danos progressivos na substância branca do cérebro e acumulação de dois compostos, ribitol e D-arabitol.
- Síndrome de Bardet-Biedl: Outra doença autossómica recessiva, é uma doença onde os cílios celulares (pequenos cilindros na membrana externa de algumas células) apresentam alterações. Até 14 genes, chamados genes BBS, estão associados à doença. O interessante é que, sendo recessiva, os doentes podem ter a doença, embora todos os genes tenham pelo menos um alelo saudável. Porquê? Registaram-se doentes que tinham um alelo patológico e um saudável do BBS1. O mesmo para o gene BBS10: um saudável e um patológico. Em condições normais, não haveria doença. Mas neste caso, a combinação de dois alelos mutados de genes diferentes era capaz de provocar a patologia. Encontramo-nos num caso de herança digénica: a doença produz-se pela mutação em dois genes diferentes, embora mantenham um alelo saudável.
Ter uma doença rara é raro, mas se quiser ir pelo seguro e verificar algumas delas, pode comprar a análise genética Advanced da tellmeGen e ver quão especial é.
