Dizia Terry Pratchett, nas suas obras do Discworld, que a cidade de Ankh-Morpork tinha um sistema de democracia baseado em “um homem, um voto”; concretamente, o homem era o Patrício da cidade e o seu voto o único que importava. As doenças monogénicas têm a mesma opinião.
As doenças monogénicas são doenças onde o responsável é um gene. Um, quantidade, individual, sem a colaboração de outros. Devido a isto, também são chamadas doenças hereditárias mendelianas (em honra a Gregor Mendel) e doenças de um único gene. E o que é um gene? Um fragmento de ADN que contém informação para codificar uma proteína ou a informação necessária para regular o seu funcionamento. Foram definidos como a unidade fundamental da hereditariedade e dos traços dos indivíduos.
Atualmente existem entre 5.000 e 8.000 doenças monogénicas diferentes. Apenas dentro do sistema imunitário, considera-se que existem cerca de 400 doenças monogénicas, com 430 genes afetados. Embora cada uma das doenças monogénicas tenha uma frequência diferente, no seu conjunto considera-se que afetam 6% da população mundial nalgum momento das suas vidas. E, infelizmente, na maioria os tratamentos são apenas paliativos.
Nem todos os alelos são igualmente autoritários
Segundo o gene responsável, podem classificar-se em:
- Autossómica dominante: uma única cópia do gene, ou seja, um alelo, é suficiente para ter a doença. Para que um indivíduo tenha a doença, pelo menos um dos pais deve tê-la também. A possibilidade de a doença chegar aos filhos, tendo o doente um alelo normal e outro patológico, e sendo o outro progenitor saudável, é de 50% dependendo de qual alelo se transmita. Para um maior desenvolvimento sobre os alelos, recomendamos a leitura do irmão desta entrada, Doenças raras: as frequentes infrequentes.
- Autossómica recessiva: para ter a doença, o indivíduo necessita que ambos os alelos sejam patológicos. Um progenitor doente transmitirá sempre um alelo patológico à sua descendência, porque os seus dois alelos o são. Se uma cópia do gene for normal, compensa a alterada e o indivíduo não apresenta a patologia. A estas pessoas chama-se portadores: portam um alelo da doença, mas não a expressam. A descendência de um doente é sempre portadora (o outro progenitor transmitiu um alelo normal) ou doente (o outro progenitor transmitiu um alelo patológico).
- Em cromossomas sexuais: porque o sexo complica sempre tudo. Na espécie humana, os cromossomas sexuais são X e Y. As fêmeas são XX e os machos são XY. Se o gene da doença se encontrar no cromossoma Y, apenas os homens podem ter a doença, uma vez que as fêmeas não possuem este cromossoma. Se o gene da doença se encontrar no cromossoma X, as regras são parecidas às dos autossómicos, com uma diferença. Nos rapazes, um alelo recessivo no X não é diferente de um dominante: só têm um cromossoma X, pelo que só têm uma cópia. Se te calhar o alelo patológico, calha-te a doença independentemente de ser recessivo ou dominante. Pelo contrário, nas raparigas, que têm duas cópias, um gene que se encontre no cromossoma X comporta-se da mesma forma que um gene autossómico.
- Se nos quisermos complicar, podemos adicionar as doenças genéticas mitocondriais. As mitocôndrias são organelos celulares que recebemos unicamente da nossa mãe e que possuem os seus próprios genes funcionais que codificam proteínas. Felizmente não nos queremos complicar, e é um tema demasiado vasto, por isso por agora basta mencionar que existem.
Tiremos o dicionário de novo, porque vamos explicar a penetrância. A penetrância é a proporção de indivíduos que, tendo uma mutação patológica, apresentam a doença. Na nossa situação, podemos usá-lo para as autossómicas dominantes. Se todas as pessoas que apresentam o alelo patológico mostrarem a doença, falaríamos de penetrância de 100%, penetrância completa. Se de cada 100 pessoas com esse alelo, houver 5 que não apresentam a doença, a penetrância, em contrapartida, seria de 95%, penetrância incompleta. Há penetrância incompleta quando temos mais pessoas a portar o alelo mutado do que pessoas doentes.
E outro termo genético que é interessante é a expressividade. A expressão variável indica que a doença não se manifesta com os mesmos sintomas idênticos em todos os indivíduos que a possuem. A expressividade variável implica, portanto, um intervalo de sintomas que uma pessoa pode ter por ter a patologia, e que não tem de ser idêntico ao de outra com a mesma doença. Embora se devam a um gene, outros componentes genéticos e ambientais podem afetar.
Que doenças se devem a um único vilão?
Algumas doenças monogénicas são:
- Disautonomia familiar ou Síndrome de Riley-Day. Autossómica recessiva. O mutado é o gene IKBKAP do cromossoma 9 e apresenta sintomas desde o nascimento, que pioram com o tempo. Os pacientes com esta doença apresentam um número muito baixo de neurónios no sistema nervoso autónomo e sensorial. Embora tenha muitos sintomas, como o vómito habitual ou a ausência de lágrimas no choro, há um especialmente chamativo: os afetados são insensíveis à dor.
- Deficiência da proteína D-bifuncional. Autossómica recessiva. Outra doença neurodegenerativa, aqui falha o gene HSD17B4. A proteína que produz participa na oxidação dos ácidos gordos numa parte da célula chamada peroxissoma. Esta doença é considerada o distúrbio mais grave nos peroxissomas, com uma esperança de vida inferior a dois anos.
- Glicogenose tipo 1a. Autossómica recessiva. O responsável é o gene G6PC ou G6PC1. A proteína em condições normais tem uma função simples: hidrolisa a glicose-6-fosfato em glicose. Ou, dito de outra forma, é indispensável na síntese de glicose a partir do glicogénio armazenado como reserva. Isto tem dois efeitos: por um lado, níveis baixos de glicose no sangue e elevados de acidose por usar fontes de energia alternativas. Por outro lado, alterações nos órgãos que armazenam o glicogénio, como o fígado e os rins, que não podem fazer nada com ele.
- Hemofilia A. Causada por mutações no gene F8, é possivelmente a doença recessiva ligada ao cromossoma X mais conhecida, por isso a imensa maioria dos casos registados são em homens. Há falta do fator de coagulação sanguínea VIII (se alguém tiver problemas com os números romanos, isso é um 8). Devido a isso, o sangue não pode coagular. Os doentes não podem coagular as feridas e podem sofrer hemorragias espontâneas.
Podes ver a lista de todas as doenças monogénicas que a análise genética Advanced da tellmeGen analisa, caso queiras verificar se és portador de alguma delas. Os testes genéticos são a melhor forma de prevenção de doenças hereditárias. Se quiseres verificar se sofres da doença e tens os dois alelos mutados, não te preocupes: com a maioria, já terias percebido por ti mesmo. São doenças que não passam despercebidas.
