O colesterol alto no sangue, a hipercolesterolemia, é um dos problemas metabólicos onde se alcançou uma maior consciencialização social. As pessoas preocupam-se com o seu colesterol e tentam mantê-lo em níveis baixos.
No entanto, o que acontece quando este problema vem do nascimento? Deparamo-nos com a hipercolesterolemia familiar, uma dislipidemia genética.
Os excessos não são bons
O colesterol, apesar da sua má fama, é um lípido essencial nas células eucarióticas. Encontra-se na sua membrana plasmática e é necessário para a sua fluidez e correto funcionamento.
Além de fazer parte das membranas plasmáticas, é precursor da vitamina D, de muitas hormonas sexuais, das hormonas corticosteroides e dos sais biliares.
Por isso, praticamente todas as células são capazes de o sintetizar, no retículo endoplasmático liso, usando acetil-CoA.
A sua degradação é algo complicada. Converte-se em ácidos e sais biliares, é adicionado à bílis e expulso com as fezes. Não somos capazes de o degradar por completo; somos melhores a produzi-lo.
A sua regulação no corpo é feita controlando o colesterol presente no retículo endoplasmático das células. O organismo tem em conta o colesterol que é incorporado por via externa (na dieta) e diminui ou aumenta a síntese em função do ingerido.
O colesterol, como bom lípido, é insolúvel na água. Para o transportar, é preciso "fazer batota". Une-se em grandes complexos chamados lipoproteínas, que têm a capacidade de o fixar no seu interior e movê-lo pelo organismo.
As células que necessitam de colesterol colocam recetores para captar as lipoproteínas que se deslocam pelo corpo. As principais são:
- Lipoproteína de baixa densidade (LDL). A sua função principal é mover o colesterol até às células que dele necessitam. Valores altos estão muito relacionados com doenças cardiovasculares, o que lhe deu a alcunha de “colesterol mau”. Recomendam-se níveis ótimos de 100 mg/dL ou menos.
- Lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Provêm do fígado e são precursoras das LDL.
- Lipoproteína de alta densidade (HDL). Transportam o colesterol para o fígado. Têm a capacidade de recolher o colesterol dos vasos sanguíneos e levá-lo ao fígado, retirando-o da circulação, o que lhes valeu a alcunha de “colesterol bom”. Ao contrário do LDL, interessa tê-lo em altas concentrações; os valores ótimos são superiores a 60 mg/dL.
Os níveis altos de colesterol, sobretudo sob a forma de LDL, provocam a sua união às paredes arteriais, estreitando-as e formando placas arteriais. Inicia-se com a aterosclerose, desembocando com o tempo em patologias cardiovasculares mais graves. É uma hiperlipidemia.
Os sintomas da hipercolesterolemia são cãibras nas pernas ao caminhar, depósitos de gordura na pele e pálpebras, dor torácica e problemas de circulação sanguínea.
São realizados testes de colesterol no sangue. São simples e rápidos, focando-se em verificar os níveis de colesterol, LDL e triglicéridos.
Ao contrário de outras patologias, a hipercolesterolemia é fácil de entender. O colesterol adere às artérias, endurece-as e reduz o espaço. Aumenta o risco de obstrução e pode levar à morte.
Excessos geneticamente irremediáveis
A hipercolesterolemia familiar provoca níveis elevados de colesterol, inclusive na sua forma LDL. Poderíamos dizer que é um colesterol hereditário, um problema de colesterol familiar alto. Devido à patologia, apresenta resistência aos tratamentos habituais, e o controlo dos valores deste lípido torna-se complicado.
Como se isso não bastasse, a maioria das formas da doença são transmitidas por hipercolesterolemia autossómica dominante. Basta herdar um dos genes anómalos para sofrer da patologia.
Sendo uma doença que vem desde o nascimento, a patologia cria complicações em idades muito precoces. Existe um risco cardiovascular infantil e durante a adolescência, com casos registados de doença coronária antes dos 20 anos.
A incidência desta forma heterozigótica (uma cópia alterada) é de aproximadamente 1 afetado por cada 250 pessoas. A forma homozigótica (as duas cópias alteradas) é mais infrequente, 1 em cada 300.000 pessoas, embora varie dependendo da população.
Dentro dos causadores, existem três genes que aparecem com maior frequência:
- LDLR. Codifica o recetor das LDL e é o gene mutado mais frequente. Em parte, compreende-se se considerarmos que tem registadas mais de 1000 mutações diferentes. Se o recetor não funciona bem, as LDL não podem interagir com as células que requerem o colesterol, acumulando-se no sangue. Os afetados desenvolvem doenças cardiovasculares antes dos 50 anos.
- APOB. Codifica a proteína apolipoproteína B. É o maior constituinte proteico das VLDL e das LDL. Medem-se os seus valores no sangue, aproveitando que é representativa dos níveis de LDL e VLDL. As mutações, neste caso, alteram a capacidade dos complexos proteicos de se unirem ao recetor. Ao impedir a união, as células não podem incorporar estas moléculas e o colesterol mantém-se em circulação.
- PCSK9. Codifica a proteína convertase de subtilisina/kexina tipo 9. É um nome longo, lamentamos. O seu funcionamento é interessante: une-se ao recetor das LDL, formando um complexo que será degradado posteriormente pela célula. Quanto mais PCSK9 é produzida, menos recetores de LDL as células apresentarão na face externa da sua membrana. E mais colesterol o corpo apresentará na sua corrente sanguínea.
Estes três genes representam 60-80% de todos os casos registados de hipercolesterolemia familiar, e os três são de herança autossómica dominante. No entanto, as pessoas que sejam homozigóticas para o gene mutado terão uma forma mais agressiva da patologia.
A doença também pode ser poligénica. Embora estes genes sejam capazes de provocar a hipercolesterolemia por si só, as mutações não são excludentes entre si. Em 50% dos casos, o paciente apresentava mutações em mais do que um gene.
Existem alguns genes que causam a doença, mas são recessivos, como o gene LDLRAP1. São necessárias duas cópias anómalas para ter hipercolesterolemia.
Um antes e um depois na colesterolemia: as estatinas e a sua eficácia
As estatinas representaram, sem dúvida, um antes e um depois no tratamento da hipercolesterolemia.
Chamadas formalmente de inibidores da HMG-CoA redutase, diminuem o colesterol em circulação.
A HMG-CoA redutase é uma enzima que participa na síntese do colesterol. Quando as estatinas inibem esta enzima, bloqueia-se a via do colesterol e impede-se a sua produção endógena por parte do organismo.
Este grupo de fármacos foi procurado meticulosamente. Os investigadores primeiro marcaram a HMG-CoA redutase como alvo terapêutico e depois procuraram compostos que atuassem sobre ela. Já se sabia que este passo era um limitador chave na biossíntese do colesterol.
Além disso, conseguia-se outra vantagem colateral: ao diminuir a produção de colesterol no fígado, este órgão produzia mais recetores de LDL para captar o colesterol no sangue.
As primeiras estatinas tinham um uso limitado devido à sua toxicidade e eram obtidas maioritariamente de culturas fúngicas. Uma das primeiras comercializadas foi a lovastatina, ainda hoje em uso.
A fluvastatina foi a primeira estatina totalmente sintética, saindo para o mercado ao mesmo tempo que a pravastatina.
Desde então, foram surgindo novas variantes, como a simvastatina, a rosuvastatina e a pitavastatina.
São fármacos bem tolerados, que estão há décadas a ser testados e aperfeiçoados. Por isso, embora existam outros medicamentos, quer bloqueiem outras vias ou sequestrem ácidos biliares, as estatinas são as dominantes. É inclusive aceite o seu uso em crianças, sobretudo naquelas que apresentam as formas homozigóticas, muito mais graves.
Também são indispensáveis na prevenção da hipercolesterolemia o controlo da alimentação, a prática de exercício, não fumar, vigiar a hipertensão arterial e realizar check-ups periódicos.
A análise genética Advanced da tellmeGen é outra ajuda indiscutível na sua prevenção e tratamento, com a sua secção de farmacogenética para que compreenda melhor como cada estatina atua no seu organismo.
