Não é a primeira vez que falamos neste blogue sobre o efeito da genética na saúde mental dos indivíduos.
A relevância da genética nas perturbações mentais é indubitável, com diferente importância consoante a patologia. Não é estranho que, quando uma pessoa apresenta uma patologia deste tipo, ao rever o seu historial familiar se encontre um parente que também a tenha padecido.
Não têm de ser a mesma. Ter um familiar com uma doença psiquiátrica aumenta o risco de desenvolver uma série de perturbações psiquiátricas, não apenas a patologia específica de que sofreu esse familiar.
Quanto mais próximo for o parente, maior é o risco. Faz sentido uma vez que, quanto mais próximo o parente, maior a percentagem do genoma que têm em comum.
Estas perturbações não são mutuamente exclusivas. Aproximadamente metade das pessoas que padecem de uma patologia psiquiátrica desenvolvem uma segunda ao longo da sua vida. Como diziam num estudo, nestes casos a comorbilidade é a regra e não a exceção.
Para que não tenham de procurar, comorbilidade é a presença de duas ou mais doenças simultaneamente numa pessoa.
Várias perturbações, genes comuns
A genética nestas patologias é complicada. A hipótese mais apoiada é a de que existem uma série de variantes genéticas de risco, a imensa maioria ainda desconhecidas, que participam em diferentes vias do organismo. Estas variantes, além disso, atuam de forma indireta, sendo parte de cascatas de sinalização celular, o que torna mais complicada a sua identificação.
Um estudo internacional em 2013 quis provar algo. Sabiam que o autismo, a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), a perturbação bipolar, a depressão major e a esquizofrenia podem apresentar sintomas comuns. Um problema, porque dificulta o diagnóstico.
Então perguntaram-se: e se, além disso, apresentarem alterações genéticas comuns? Para o comprovar, analisaram as variações genéticas em 33.000 pessoas que apresentavam, pelo menos, uma destas perturbações. Por outro lado, 28.000 indivíduos de controlo, que não tinham diagnosticado nenhum problema psiquiátrico.
Entre as alterações que apareciam com frequência suspeita entre as pessoas afetadas por perturbações, variações em dois genes eram estatisticamente significativas: CACNA1C e CACNB2.
- CACNA1C participa na formação de canais de cálcio dependentes de voltagem nas células e na entrada do cálcio no citoplasma.
- CACNB2 participa também em canais de cálcio dependentes de voltagem, aumentando a sua corrente.
Descobrir que ambos os genes partilhavam funções muito semelhantes reforçava a importância do transporte do cálcio no sistema nervoso central.
Outras vias bioquímicas do cérebro que costumam encontrar-se alteradas nas perturbações mentais são as relacionadas com o metabolismo energético e a função mitocondrial. Se pensarmos que as mitocôndrias participam na regulação do cálcio citosólico, e o acumulam no seu interior, faz especial sentido.
Alguns estudos centrados nestas vias confirmaram o seu funcionamento anómalo em desordens psiquiátricas, sobretudo no autismo e na esquizofrenia.
Ao ler isto, há uma dúvida natural que nos pode surgir: se estas doenças partilham tantas variantes genéticas, porque são diferentes entre si, embora partilhem alguns sintomas?
Perturbações mentais semelhantes mas distintas
A proposta mais aceite é a mais simples: embora sejam variantes genéticas comuns, a sua expressão alterada ocorre em células e regiões diferentes do cérebro. Por exemplo, na perturbação bipolar costuma encontrar-se afetado o núcleo paraventricular do tálamo, enquanto na depressão é mais habitual o núcleo dorsal da rafe. Zonas do cérebro com nomes muito impressionantes, mas que seríamos incapazes de localizar num mapa cerebral.
Um detalhe a ter em conta: da mesma forma que há variantes genéticas que são frequentemente comuns entre estas perturbações, o mesmo ocorre com algumas regiões do cérebro. A região CA1 do hipocampo é uma zona afetada em muitos destes pacientes, independentemente da patologia.
Outro detalhe genético a ter em conta é pensar no caso oposto: a relevância dos genes que participam nestas perturbações sem serem comuns entre os pacientes.
Um estudo da perturbação do espetro do autismo (que tem uma elevada hereditariedade) realizado em mais de 18.000 pacientes queria ver, não tanto as variantes comuns, mas sim aquelas distintas entre os sujeitos.
Dentro desta perturbação, há diferentes subclasses com grandes diferenças entre elas. E os resultados coincidiam: entre os pacientes havia também uma grande heterogeneidade poligénica. Inclusive na hereditariedade da perturbação.
As categorias de autismo que implicavam deficiência intelectual eram as que tinham menor hereditariedade. Devia-se ao facto de serem causadas por mutações de novo, que não vinham da família.
É importante mencionar que comprovaram que as variantes comuns estavam, precisamente, entre as que menos peso tinham no paciente. As variantes individuais, únicas entre uns poucos, tinham maior efeito sobre o estado do indivíduo.
O interessante de tudo isto é que não só há variantes genéticas que são comuns dentro de uma perturbação mental, mas também que aquelas variantes únicas de cada paciente são decisivas na expressão da patologia e ditam as diferentes subclasses.
Talvez um dos exemplos mais curiosos seja a perturbação bipolar. Existem, entre outros, a chamada perturbação bipolar I e II, que, embora catalogadas dentro da mesma classificação, têm diagnóstico distinto. A perturbação bipolar I tem uma associação genética (maior quantidade de marcadores genéticos comuns) maior com a esquizofrenia, enquanto a perturbação bipolar II com a depressão major.
Em 2023, num dos maiores estudos sobre PHDA (38.691 pacientes), cumpriram-se as condições mencionadas anteriormente. Os investigadores calcularam que 84-98% das variantes que influenciavam a PHDA eram partilhadas com outras perturbações psiquiátricas. Mas o risco genético foi associado com especial relevância a subtipos neuronais específicos do cérebro, como neurónios dopaminérgicos da região média do cérebro. Mesmas variantes, células distintas.
No entanto, é impossível omitir as condições ambientais nestas doenças. Classificam-se em três grupos: fatores físicos, sociais e outros.
Dentro dos fatores ambientais que podem desencadear a doença temos o stress, inflamação no cérebro, dieta, infeções ou presença de toxinas (neste ponto incluir-se-iam as drogas que o indivíduo consuma de forma voluntária).
A mente humana é tão complexa que inclusive a ela mesma lhe custa descobrir os seus segredos. Por sorte, a genética humana é um pouco menos complexa, e temos a análise genética Advanced da tellmeGen.
