A fibrose quística é hereditária?

Aquí tienes la traducción al portugués manteniendo el formato HTML intacto:

Muitas patologias mencionadas neste blog têm uma herdabilidade relativa, devido ao fato de serem poligênicas e de os fatores ambientais terem uma forte influência, como as alergias ou a doença de Crohn.

A fibrose quística não entra nessa categoria.

Trata-se de uma patologia crônica, de causa genética, com herança autossômica recessiva. A patologia é causada por um único gene, mas é necessário ter as duas cópias anômalas para sofrer a doença. Se a pessoa tem um gene normal e outro anômalo, é uma portadora.

O culpado é o gene CFTR, acrônimo de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.

O gene CFTR e a informação que contém

O gene CFTR carrega a informação para codificar uma proteína que atua como canal de sódio. Ela se liga à membrana celular e permite a passagem dos íons de sódio para o exterior da célula.

Desta maneira simples, ajuda a controlar a viscosidade das secreções do organismo. Por isso, um dos exames clássicos para detectar a doença é a medição de sal no suor da pessoa afetada.

Esta proteína é mais importante do que parece à primeira vista.

Para começar, porque se encontra em todas as glândulas exócrinas (o que inclui o pâncreas e o fígado, entre outros), intestino e vias aéreas.

Como canal para a saída de sódio, trabalha em coordenação com outros canais iônicos. A reabsorção de sódio é necessária para manter um gradiente eletroquímico positivo.

Também suspeita-se que participa da concentração do colesterol, e de outros lipídios, na célula em geral, e na sua membrana em particular.

Quando ocorre a fibrose quística, o principal órgão afetado são os pulmões, seguido do intestino, pâncreas e fígado. Em todos eles provoca o acúmulo de um muco pegajoso e espesso que altera o funcionamento normal dos órgãos.

Em 2020, a expectativa de vida média dos pacientes rondava os 50 anos, e estava em aumento.

Dentro das patologias crônicas dos pulmões, é uma das mais frequentes. Na Europa a incidência encontra-se em 1 para cada 2500/5000 pessoas, sendo a região do mundo com a frequência mais elevada.

A quantidade de portadores, por outro lado, é muito mais alta. Acredita-se que, nos Estados Unidos, 1 em cada 30 pessoas é portadora de uma variante da doença.

A herança que o CFTR te deixa

A herdabilidade é simples, um exemplo de herança mendeliana:

• Os dois progenitores doentes, filhos doentes. Que resultado vocês esperavam?
• Um progenitor doente e outro portador, 50% de filho doente e 50% de filho portador.
• Um progenitor doente e outro saudável, 100% de filho portador (sempre haverá um gene anômalo e outro saudável).
• Dois progenitores portadores, 25% de filho saudável, 50% filho portador, 25% filho doente.
• Dois progenitores saudáveis, filhos saudáveis. Esta opção era fácil de adivinhar.

Ser portador também não é pura festa. Estudos prévios teorizaram que as pessoas portadoras de variantes anômalas do gene têm uma maior predisposição a doenças como bronquite e câncer de pulmão, embora na prática o órgão funcione com normalidade.

No entanto, a doença não é igual em todos. Embora duas pessoas tenham a patologia, não precisam necessariamente apresentá-la. A isto chamamos penetrância, um clássico nas doenças monogênicas.

A penetrância é a proporção de indivíduos que portam uma determinada variante genética e expressam o fenótipo correspondente, as características associadas a essa variante. Uma doença causada por uma mutação com penetrância de 80% indica que 80% das pessoas com as variantes responsáveis terão a doença. E 20% terão se salvado.

No nosso caso, a penetrância é a quantidade de indivíduos com fibrose quística, do total de indivíduos com alelos patogênicos para o gene CFTR.

No caso da fibrose quística, a sua penetrância depende da mutação responsável pela ativação anômala do gene CFTR. A maioria das mutações mais graves tem também uma penetrância completa (de 100%). Mas, em geral, a penetrância é muito diferente, dependendo da variável genética em cada doente.

Espere, escritor atraente, o que você quer dizer com mutações mais graves? A gravidade depende da mutação?

Aqui entramos em outro fator, a expressividade. A mesma doença pode apresentar diferentes sintomas e efeitos nos doentes. A isto se chama expressividade variável, mas em ambos os casos as duas pessoas estão sendo afetadas. O que muda é a intensidade e gravidade da doença.

Os fatores ambientais devem ser levados em consideração na gravidade. Uma pessoa com obesidade, ou fumante, vai piorar os sintomas que tem devido à sua genética.

A variabilidade da fibrose quística é enorme por ser uma patologia multissistêmica. Além disso, existem mais de 2000 variantes registradas para o gene CFTR, muitas das quais podem provocar a doença.

Todas são fibrose quística, mas algumas mais do que outras

Estudos recentes começaram a levar em conta essa variabilidade, e os principais órgãos afetados em cada doente, para realizar tratamentos personalizados.

Segundo os efeitos da mutação, a fibrose quística divide-se em diferentes categorias:

• Mutações que afetam a síntese. Interferem na fabricação da proteína. Desde que não se produza a proteína até à sua liberação incompleta. Os pacientes carecem totalmente do canal de cloro, a expressividade nesta categoria é muito grave.
• Mutações que afetam o processamento da proteína. A proteína é sintetizada, mas existem anomalias nos passos posteriores, como o dobramento. A proteína não pode funcionar e a célula a degrada ao reconhecê-la como defeituosa. A mutação mais comum, ΔF508, pertence a este grupo.
• Mutações que afetam o canal. Estas mutações fazem com que o canal não consiga abrir-se e se mantenha fechado. Há proteína, mas não é funcional.
• Mutações na condutância. O cloro tem problemas para mover-se através do canal, mas a proteína existe, encontra-se na membrana celular e faz parte do seu trabalho (embora pouco eficiente). Dentro do cenário ruim, é uma das melhores opções.
• Mutações que causam uma produção parcial. Existe proteína funcional, mas menos do que deveria haver.

Alguns especialistas adicionam outra categoria adicional, que são as mutações que alteram o trabalho da proteína CFTR com outros canais. Uma falta de coordenação em canais de íons.

Como veem, o gene CFTR pegou cada oportunidade que tinha de ser complexo e a aproveitou. Por isso, a análise genética da tellmeGen analisa muitas variantes diferentes para se certificar de que funcione com normalidade.