Choroby nerek i genetyka

Wiele chorób nerek jest dziedzicznych, a jeszcze więcej ma podłoże genetyczne. Rozmawialiśmy już o tym kiedyś: nie wszystkie choroby genetyczne są dziedziczne.

W zależności od przyjętych kryteriów i źródeł, liczba genetycznych chorób nerek — z których większość to jednocześnie choroby dziedziczne — waha się od ponad 60 do ponad 300. Istnieją schorzenia, które wiążą się z uszkodzeniem nerek, ale nie dotyczą wyłącznie tego narządu. W takich przypadkach uszkodzenie jest częścią szeregu zaburzeń ogólnoustrojowych.

Przewlekła choroba nerek (PChN) to nazwa nadana stanowi, w którym nerki są zbyt uszkodzone, aby prawidłowo filtrować krew, niezależnie od tego, czy przyczyna jest genetyczna, czy nie. W rzeczywistości trzy na cztery przypadki mają swoje pierwotne źródło w cukrzycy i nadciśnieniu tętniczym. Sugeruje się, że warianty genetyczne powiązane z tą grupą chorób występują u 10% dorosłych i 20% dzieci. Tylko w Stanach Zjednoczonych szacuje się, że na PChN cierpi 37 milionów ludzi, co stanowi 15% dorosłej populacji i sprawia, że ta grupa schorzeń jest jedną z głównych przyczyn zgonów.

Wielotorbielowatość nerek autosomalna dominująca

Najczęstszą ze wszystkich dziedzicznych patologii nerek jest wielotorbielowatość nerek autosomalna dominująca, którą będziemy nazywać ADPKD (od angielskiej nazwy autosomal dominant polycystic kidney disease), ponieważ pełna nazwa jest bardzo długa.

Choroba ta występuje z częstotliwością 1:1 000 i jest trzecią na świecie przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Mówiąc mniej klinicznie: jest to trzecia przyczyna zgonów z powodu wadliwego funkcjonowania nerek. Jedną z cech chorób dominujących jest pewność, że jeśli przekażesz wadliwy gen swojemu dziecku, będzie ono również chory – bez potrzeby wystąpienia żadnych dodatkowych czynników. W tym sensie łatwiej o wzrost częstotliwości występowania tej choroby w porównaniu z chorobami recesywnymi.

Istnieje ponadto autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek. Charakteryzuje się ona mniejszą zapadalnością (1:20 000) i jest bardzo zbliżona pod względem fenotypu do postaci dominującej, a największą różnicą jest powodująca ją mutacja.

Choć objawy pojawiają się także w innych narządach, najbardziej reprezentatywną cechą choroby jest tworzenie się torbieli w obu nerkach, które stopniowo zwiększają swój rozmiar i liczbę. W tym pierwszym etapie stosuje się leczenie objawowe. Jednak wraz z postępem choroby wydolność nerek spada, aż do wystąpienia niewydolności. Wówczas konieczne jest przeprowadzenie dializ, a pacjent może potrzebować przeszczepu nerki.

Choroba późno daje o sobie znać; rzadko zdarza się, aby wykrywalne skutki pojawiły się przed osiągnięciem dorosłości. Jednak jej penetracja (ekspresja choroby na poziomie genetycznym) jest wysoka: u wszystkich pacjentów powyżej 80. roku życia występują objawy. Około 35-45% pacjentów cierpi na niewydolność nerek przed ukończeniem 60 lat. Diagnostyka jest prosta i opiera się na badaniu USG. W celu potwierdzenia stosuje się rezonans magnetyczny i/lub tomografię komputerową.

Genem odpowiedzialnym za ponad 80% przypadków jest PKD1. Gen ten, wraz z genem PKD2, tworzy kanały przepuszczalne dla wapnia, choć uczestniczy również w innych procesach, takich jak formowanie i rozwój cewek nerkowych. Czy wiecie, który gen jest drugim najczęściej zaangażowanym w tę patologię? Gen PKD2. Wygląda na to, że ta choroba zostaje „w rodzinie” – zarówno dosłownie, jak i genetycznie.

W patologii recesywnej gen PKD1 również jest częstym winowajcą, choć drugim typowym w tym przypadku jest gen DZIP1L, zaangażowany w pierwotne formowanie rzęsek. Z tej dwójki PKD1 jest nie tylko częstszy, ale i groźniejszy. Przyjmując rozmiar nerek jako miarę ciężkości choroby, pacjenci z mutacjami w PKD1 mieli nerki o dwie trzecie większe niż ci z mutacją w genie PKD2. U chorych z mutacją w PKD1 torbiele nerkowe są liczniejsze i pojawiają się w młodszym wieku.

Inne genetyczne patologie nerek

ADPKD jest najczęstszą genetyczną chorobą nerek, ale daleko jej do bycia jedyną. Genetyka zawsze była bardzo „wszechstronna” w znajdowaniu błędów.

• Zespół Alporta: ma wątpliwy zaszczyt bycia drugą co do częstości występowania genetyczną chorobą nerek. W tym schorzeniu uszkodzone są geny uczestniczące w formowaniu kolagenu typu IV (COL4A3, COL4A4 i COL4A5). Stopień nasilenia patologii różni się u poszczególnych pacjentów, choć u wszystkich występuje stan zapalny nerek.

• Choroba cienkiej błony podstawnej: to zespół nefrytyczny charakteryzujący się znacznym ścieńczeniem błony podstawnej kłębuszków nerkowych. Na szczęście patologia ta zazwyczaj nie jest ciężka. Nie znamy wszystkich odpowiedzialnych za nią mutacji, ale wiadomo, że wiele z nich ponownie dotyczy kolagenu IV, jak np. gen alfa-4.

• Zespół Barttera: obejmuje kilka chorób nerek. Osoby dotknięte chorobą wydalają nieproporcjonalnie duże ilości sodu, co prowadzi następnie do nadmiernego wydalania potasu. Wiadomo o co najmniej pięciu genach wywołujących ten zespół: SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND i CLCNKA.

• Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS): jest przyczyną 10-15% zespołów nerczycowych u dorosłych. Bardziej niż jednostką chorobową, jest rodzajem wzorca histologicznego. Powoduje rozwój tkanki bliznowatej w kłębuszkach wraz z białkomoczem (nadmiernym wydalaniem białek z krwi przez mocz). W chorobach dziedzicznych z tej grupy zidentyfikowano ponad 60 odpowiedzialnych genów.

• Zespół Gitelmana: to tubulopatia wpływająca na dystalne cewki nefronów. Przyczyną są zazwyczaj mutacje wyłączające gen SLC12A3 lub gen CLCNKB. Podobnie jak w zespole Barttera, dochodzi do utraty soli, zwłaszcza sodu i magnezu. Tak, to bardzo zła wiadomość.

• Odpływ pęcherzowo-moczowodowy: to wsteczny przepływ moczu z pęcherza do nerek przez odpowiednie przewody (moczowody). Może wynikać z problemów na połączeniu moczowodu z pęcherzem lub ze zbyt wysokiego ciśnienia wewnątrz pęcherza. Pomijając absurdalność tej sytuacji, największym problemem jest ryzyko infekcji dróg moczowych. Przyczyny tej choroby są bardzo złożone, co sprawia, że odpowiedzialne za nią zmiany genetyczne są bardzo zróżnicowane.

• Cystynoza: wywoływana jest przez mutację genu CTNS. Jej główną cechą jest gromadzenie się kryształów cystyny (aminokwasu) wewnątrz komórek. W nerkach prowadzi to do ich niewydolności.

Nerki są organem o prostym działaniu w porównaniu z innymi, ale to nie chroni ich przed podatnością na wiele szkodliwych mutacji genetycznych. Przeklęte losowe mutacje! Na szczęście istnieją produkty takie jak nasza analiza genetyczna Advanced od tellmeGen, które pomogą Ci je zrozumieć.