Zeldzame ziekten: de frequente ongewone

Het eerste wat je moet begrijpen om een zeldzame ziekte te begrijpen is… weten wat we een zeldzame ziekte noemen. Een ziekte wordt als zeldzaam gedefinieerd op basis van haar prevalentie in de samenleving. En afhankelijk van de samenleving veranderen de vereisten voor prevalentie. Of ze bestaan zelfs helemaal niet. De Wereldgezondheidsorganisatie definieert een zeldzame ziekte als een ziekte die één of minder personen per 2.000 mensen treft. Hoewel ze individueel weinig voorkomen, zijn er wereldwijd in totaal meer dan 300 miljoen mensen met een zeldzame ziekte.

De 6.000-10.000 geregistreerde zeldzame ziekten treffen 3-8% van de wereldbevolking. Waarom is het aantal ziekten zo breed? Juist omdat de definitie verandert afhankelijk van de organisatie of regio waar je het vraagt, en afhankelijk van de bron varieert het cijfer. In de Verenigde Staten moet het aantal lager zijn dan 200.000 getroffen personen in het hele land, in Japan minder dan 50.000 in het hele land, en in het Verenigd Koninkrijk gaat het om één op de 2.000 personen. In 2015 bestonden er 296 verschillende definities van 1.109 verschillende organisaties.

Een andere term die soms ten onrechte als synoniem wordt gebruikt, is “orphan disease”, die ziekten waarvoor de farmaceutische industrie niet investeert. Vaak zijn dat zeldzame ziekten, maar soms gaat het ook om aandoeningen met een hoge prevalentie in bevolkingsgroepen die de behandelingen niet kunnen betalen. Daarom negeert de farmaceutische industrie ze.

De lage frequentie van deze ziekten is op zichzelf al een probleem. Bij twijfel zullen deze patiënten worden gediagnosticeerd met andere aandoeningen met vergelijkbare symptomen, maar met een hogere incidentie in de bevolking, wat leidt tot onjuiste behandelingen. Sommigen zullen nooit correct worden gediagnosticeerd. In het Verenigd Koninkrijk krijgt een patiënt met een zeldzame ziekte gemiddeld 3 verkeerde diagnoses, bezoekt hij 5 verschillende artsen en duurt het 4 jaar voordat de definitieve diagnose wordt gesteld. En de meeste van deze ziekten beginnen al in de kindertijd, waardoor zowel het leven van de patiënt als dat van zijn familie wordt beïnvloed.

De zoektocht naar de juiste diagnose en de verschillende onjuiste behandelingen treffen niet alleen de patiënten, maar veroorzaken ook extra kosten in tijd en geld voor de gezondheidszorg. En dan nog krijgt minder dan 3% een adequate farmacologische behandeling. En als die er al is, is die duurder. Er is berekend dat de kosten van een patiënt die weesgeneesmiddelen moet gebruiken ongeveer 4,8 keer hoger zijn dan die van een doorsnee patiënt.

Genen hebben altijd de overhand

Aangezien 40-80% van deze ziekten een genetische basis heeft, en daaronder ongeveer 4.000 erfelijke aandoeningen vallen, vormen zij de meerderheid van de geregistreerde zeldzame ziekten. Monogene aandoeningen worden zo genoemd omdat de ziekte wordt veroorzaakt door een verandering in één enkel gen. Het zijn ziekten van één gen. Een gen noemen we de basiseenheid van erfelijkheid, een deeltje genetisch materiaal, een specifieke DNA-sequentie die informatie draagt voor een bepaald eiwit of een specifieke functie.

Korte opmerking: chromosomen komen bij de mens in tweevoud voor, één kopie van de vader en één van de moeder, waardoor we ook twee kopieën van elk gen hebben. En elke variant, elk alternatief, van hetzelfde gen wordt een allel genoemd. Als iemand twee gelijke allelen van een gen heeft, is die persoon homozygoot voor dat gen. Als iemand twee verschillende allelen heeft, is die persoon heterozygoot voor dat gen. En soms zijn sommige allelen pathologisch. Als je met slechts één pathologisch allel de ziekte hebt, dan is het een dominante ziekte. Als beide allelen pathologisch moeten zijn, omdat één gezond allel het “negatieve” allel kan compenseren, dan is het een recessieve ziekte.

Als een gen bijvoorbeeld een specifiek automerk zou zijn, dan zouden de allelen alle auto’s van dat merk zijn die ooit zijn bekend. Inclusief die welke door fabrieksfouten met vijf wielen, zonder motor of met een geit achter het stuur uit de fabriek zijn gekomen. Het blijven auto’s van dat merk, maar je koopt ze liever niet.

Zeldzame ziekten vormen ook de meerderheid van de aangeboren afwijkingen (veranderingen die bij het individu vóór de geboorte ontstaan). Binnen deze groep treft bijna 70% van de aandoeningen het zenuwstelsel. De gebruikelijke symptomen bij deze ziekten zijn verstoringen in de neuronale ontwikkeling en neurodegeneratie. Ze resulteren in chronische, progressieve en invaliderende ziekten met een hoge sterfte.

Bovendien betekent een klein aantal zieke personen ook weinig informatie over de ziekte. Zelfs met de juiste diagnose beperkt het gebrek aan kennis over het probleem de mogelijke antwoorden. Er zijn niet genoeg patiënten om te bestuderen en sluitende resultaten te verkrijgen.

De sleutel tot een snelle en doeltreffende diagnose ligt momenteel (behalve bij niet-genetische zeldzame ziekten, zoals die veroorzaakt door parasieten) in de toepassing van massale sequencingtechnologieën (NGS). Dit zou ook preventie van erfelijke ziekten mogelijk maken. Opmerkelijk genoeg heeft het onderzoek met NGS bij patiënten met zeldzame ziekten ook nieuwe genen en tot dan toe onbekende functies aan het licht gebracht. En de resultaten maken gepersonaliseerde en specifieke geneeskunde mogelijk, aangevuld met kennis van de oorzaak van de ziekte.

Met voorbeelden wordt het duidelijker

Omdat de mens even nieuwsgierig als morbide is, laten we eens kijken naar enkele voorbeelden van zeldzame ziekten die bestaan en geregistreerd zijn.

• Ziekte van Gaucher: Een van de oudst geregistreerde, in 1882, door de Franse arts Philippe Gaucher. Tijdens de autopsie van een patiënt ontdekte hij dat zowel de milt als de miltcellen vergroot waren, een van de kenmerkende symptomen van de ziekte. De oorzaak is een autosomaal recessieve mutatie in het GBA gen, dat een enzym produceert genaamd glucocerebrosidase. Dit enzym heeft verschillende functies, waarvan de belangrijkste de afbraak van glucocerebroside is, een bestanddeel van het celmembraan, tot glucose en vet. Zonder dit enzym hoopt glucocerebroside zich op in de cellen, vooral in macrofagen, en beschadigt uiteindelijk de organen. In 95% van de gevallen gaat het om type 1, dat de hersenen niet aantast. Type 3 tast de hersenen geleidelijk aan, maar niet vanaf de geboorte. En type 2 tast de hersenen vanaf de geboorte zeer ernstig aan. Dodelijk ernstig.
• Tekort aan ribose-5-fosfaatisomerase: De op één na zeldzaamste genetische ziekte die ooit is geregistreerd, na de ziekte van Fields (met slechts twee patiënten, twee eeneiige tweelingen). Bij dit tekort zijn er sinds 1984 slechts 4 patiënten met de ziekte gediagnosticeerd. Bij een van de patiënten werd vastgesteld dat het gen dat voor het eiwit codeert, RPIA, één niet-functioneel allel had en een ander allel dat een gedeeltelijk actief enzym produceerde. Opmerkelijk genoeg kon het gedeeltelijk functionele allel voldoende actief eiwit produceren, afhankelijk van het celtype, waardoor sommige cellen aangetast waren en andere normaal. De patiënten vertoonden progressieve schade aan de witte stof van de hersenen en ophoping van twee verbindingen, ribitol en D-arabitol.
• Syndroom van Bardet-Biedl: Nog een autosomaal recessieve ziekte, waarbij de cellulaire cilia (kleine cilindervormige structuren in het buitenmembraan van sommige cellen) afwijkingen vertonen. Tot 14 genen, de zogenaamde BBS genen, zijn met de ziekte geassocieerd. Het interessante is dat, hoewel de ziekte recessief is, patiënten de ziekte kunnen hebben ook al heeft elk gen ten minste één gezond allel. Waarom? Er zijn patiënten geregistreerd die één pathologisch en één gezond allel van BBS1 hadden. Hetzelfde gold voor het BBS10 gen: één gezond en één pathologisch allel. Onder normale omstandigheden zou er geen ziekte zijn. Maar in dit geval was de combinatie van twee gemuteerde allelen van verschillende genen in staat de pathologie te veroorzaken. We hebben hier te maken met een geval van digenische overerving: de ziekte ontstaat door mutaties in twee verschillende genen, ook al behouden ze elk een gezond allel.

Een zeldzame ziekte hebben is zeldzaam, maar als je zeker wilt zijn en enkele daarvan wilt controleren, kun je de Advanced genetische analyse van tellmeGen kopen en zien hoe bijzonder je bent.