De tirannie van de genen: monogene aandoeningen

Terry Pratchett zei in zijn Schijfwereld-boeken (Mundodisco) dat de stad Ankh-Morpork een democratisch systeem had gebaseerd op “één man, één stem”; die man was de Patriciër van de stad en zijn stem was de enige die telde. Monogene aandoeningen werken op precies dezelfde manier.

Monogene aandoeningen zijn ziekten waarbij één enkel gen de boosdoener is. Eén exemplaar, individueel, zonder de hulp van anderen. Daarom worden ze ook wel Mendeliaanse erfelijke ziekten genoemd (naar Gregor Mendel) of 'single gene disorders'. En wat is een gen? Een fragment DNA dat informatie bevat om een eiwit te coderen of de nodige informatie om de werking ervan te reguleren. Ze worden gedefinieerd als de fundamentele eenheid van erfelijkheid en de kenmerken van individuen.

Momenteel zijn er tussen de 5.000 en 8.000 verschillende monogene aandoeningen. Alleen al binnen het immuunsysteem zijn er zo'n 400 monogene ziekten bekend, waarbij 430 genen betrokken zijn. Hoewel elke monogene aandoening een andere frequentie heeft, treffen ze samen naar schatting 6% van de wereldbevolking op een bepaald moment in hun leven. En helaas zijn de behandelingen in de meeste gevallen louter palliatief.

Niet alle allelen zijn even autoritair

Afhankelijk van het verantwoordelijke gen kunnen ze als volgt worden geclassificeerd:

• Autosomaal dominant: één enkele kopie van het gen, oftewel één allel, is voldoende om de ziekte te krijgen. Om de ziekte te hebben, moet ten minste één van de ouders deze ook hebben. De kans dat de ziekte wordt doorgegeven aan de kinderen – als de zieke ouder één normaal en één pathologisch allel heeft en de andere ouder gezond is – bedraagt 50%, afhankelijk van welk allel wordt doorgegeven. Voor meer informatie over allelen raden we het verwante artikel aan: Zeldzame ziekten: de vaak voorkomende ongebruikelijke gevallen.
• [Image of autosomal dominant inheritance pattern]
• Autosomaal recessief: om de ziekte te krijgen, moet een individu twee pathologische allelen hebben. Een zieke ouder zal altijd een pathologisch allel doorgeven aan zijn of haar nageslacht, omdat beide allelen aangetast zijn. Als één kopie van het gen normaal is, compenseert dit de afwijkende kopie en vertoont het individu de pathologie niet. Deze mensen worden dragers genoemd: ze dragen een allel voor de ziekte bij zich, maar uiten deze niet. Het nageslacht van een zieke is altijd drager (als de andere ouder een normaal allel doorgaf) of ziek (als de andere ouder een pathologisch allel doorgaf).
• [Image of autosomal recessive inheritance pattern]
• Op geslachtschromosomen: omdat sekse alles altijd ingewikkelder maakt. Bij de mens zijn de geslachtschromosomen X en Y. Vrouwen zijn XX en mannen zijn XY. Als het gen voor de ziekte zich op het Y-chromosoom bevindt, kunnen alleen mannen de ziekte krijgen, aangezien vrouwen dit chromosoom niet hebben. Bevindt het gen zich op het X-chromosoom, dan lijken de regels op die van autosomale genen, met één verschil: bij mannen is een recessief allel op het X-chromosoom niet anders dan een dominant allel. Ze hebben immers maar één X-chromosoom, dus ook maar één kopie. Als je het pathologische allel krijgt, krijg je de ziekte, ongeacht of het recessief of dominant is. Bij vrouwen daarentegen, die twee kopieën hebben, gedraagt een gen op het X-chromosoom zich hetzelfde als een autosomaal gen.
• [Image of X-linked inheritance pattern]
• Als we het echt ingewikkeld willen maken, kunnen we de mitochondriële genetische aandoeningen toevoegen. Mitochondriën zijn celorganellen die we uitsluitend van onze moeder ontvangen en die hun eigen functionele genen hebben die eiwitten coderen. Gelukkig willen we het niet té ingewikkeld maken – het is een veel te breed onderwerp – dus voor nu volstaat het om te vermelden dat ze bestaan.

Pakken we het woordenboek er weer bij, want we gaan het begrip penetrantie uitleggen. Penetrantie is het percentage individuen dat, ondanks het hebben van een pathologische mutatie, de ziekte daadwerkelijk vertoont. In dit geval kunnen we dit toepassen op autosomaal dominante aandoeningen. Als alle mensen met het pathologische allel de ziekte vertonen, spreken we van 100% penetrantie of volledige penetrantie. Als van de 100 mensen met dat allel er 5 zijn die de ziekte niet vertonen, is de penetrantie 95%, oftewel onvolledige penetrantie. Er is sprake van onvolledige penetrantie wanneer er meer mensen zijn die het gemuteerde allel dragen dan mensen die daadwerkelijk ziek zijn.

Een andere interessante genetische term is expressiviteit. Variabele expressie geeft aan dat de ziekte zich niet bij alle individuen met exact dezelfde symptomen manifesteert. Variabele expressiviteit houdt dus in dat er een scala aan symptomen is die een persoon door de pathologie kan hebben, en dat deze niet identiek hoeven te zijn aan die van iemand anders met dezelfde ziekte. Hoewel de oorzaak bij één gen ligt, kunnen andere genetische en omgevingsfactoren de uitkomst beïnvloeden.

Welke ziekten worden veroorzaakt door één enkele schurk?

Enkele monogene aandoeningen zijn:

• Familiaire dysautonomie of het Riley-Day-syndroom. Autosomaal recessief. Het gemuteerde gen is IKBKAP op chromosoom 9. De symptomen zijn vanaf de geboorte aanwezig en verergeren na verloop van tijd. Patiënten hebben een zeer laag aantal neuronen in het autonome en sensorische zenuwstelsel. Hoewel het veel symptomen heeft, zoals frequent overgeven of het ontbreken van tranen bij het huilen, is er één bijzonder opvallend: getroffenen zijn ongevoelig voor pijn.
• D-bifunctionele proteïnedeficiëntie. Autosomaal recessief. Nog een neurodegeneratieve ziekte, hier hapert het gen HSD17B4. Het geproduceerde eiwit is betrokken bij de oxidatie van vetzuren in een deel van de cel dat het peroxisoom wordt genoemd. Deze ziekte wordt beschouwd als de ernstigste aandoening aan de peroxisomen, met een levensverwachting van minder dan twee jaar.
• Glycogeenstapelingsziekte type 1a. Autosomaal recessief. Verantwoordelijk is het gen G6PC of G6PC1. Onder normale omstandigheden heeft het eiwit een eenvoudige functie: het hydrolyseert glucose-6-fosfaat tot glucose. Met andere woorden, het is onmisbaar bij de synthese van glucose uit glycogeen dat als reserve is opgeslagen. Dit heeft twee gevolgen: enerzijds een lage bloedsuikerspiegel en hoge verzuringsniveaus door het gebruik van alternatieve energiebronnen. Anderzijds afwijkingen in de organen die glycogeen opslaan, zoals de lever en de nieren, die er niets mee kunnen doen.
• Hemofilie A. Veroorzaakt door mutaties in het gen F8. Dit is waarschijnlijk de bekendste X-gebonden recessieve aandoening, waardoor de overgrote meerderheid van de geregistreerde gevallen mannen zijn. Er is een tekort aan stollingsfactor VIII (voor wie moeite heeft met Romeinse cijfers: dat is een 8). Hierdoor kan het bloed niet stollen. Patiënten kunnen wonden niet dichten en kunnen spontane bloedingen krijgen.

Je kunt de lijst bekijken van alle monogene aandoeningen die de Advanced genetische analyse van tellmeGen analyseert, voor het geval je wilt controleren of je drager bent van een van deze ziekten. Genetische testen zijn de beste manier om erfelijke ziekten te voorkomen. Als je wilt controleren of je de ziekte hebt en beide gemuteerde allelen bezit, maak je dan geen zorgen: bij de meeste daarvan zou je dat zelf al gemerkt hebben. Het zijn ziekten die niet onopgemerkt blijven.