Nierziekten en genetica

Veel nierziekten zijn erfelijk, en nog meer daarvan zijn genetisch.

We hebben het er al eens over gehad; niet alle genetische ziekten zijn erfelijk.

Afhankelijk van de gebruikte maatstaven en bronnen varieert het aantal genetische nierziekten, waarvan de meeste ook erfelijke nierziekten zijn, van meer dan 60 tot meer dan 300. Er zijn ziekten die nierschade met zich meebrengen, maar die niet specifiek zijn voor dat orgaan. De schade is dan onderdeel van een reeks systemische afwijkingen.

Chronische nierziekte (CNZ) is de naam voor de aandoening waarbij de nieren te beschadigd zijn om het bloed correct te filteren, al dan niet door een genetische oorzaak. In feite hebben drie op de vier gevallen diabetes of hypertensie als primaire oorzaak.

Er wordt gesuggereerd dat er bij 10% van de volwassenen und 20% van de kinderen genetische varianten zijn die verband houden met deze groep ziekten.

Alleen al in de Verenigde Staten zijn er naar schatting 37 miljoen mensen met CNZ, wat neerkomt op 15% van de volwassen bevolking. Dit maakt deze groep ziekten tot een van de belangrijkste doodsoorzaken.

Automaal dominante polycysteuze nierziekte

De meest voorkomende van alle erfelijke nierpathologieën is autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, die we ADPKD zullen noemen, naar de Engelse afkorting (autosomal dominant polycystic kidney disease), omdat de volledige naam erg lang is.

Deze ziekte heeft een prevalentie van 1:1.000 en is wereldwijd de derde oorzaak van terminaal nierfalen. Minder klinisch uitgedrukt: het is de derde doodsoorzaak door een gebrekkige werking van de nieren.

Een van de kenmerken van dominante ziekten is dat je er zeker van bent dat, als je het pathologische gen doorgeeft aan je kind, deze de ziekte ook zal hebben zonder dat er iets anders nodig is. In die zin neemt de frequentie gemakkelijker toe vergeleken met recessieve ziekten.

Er bestaat bovendien automaal recessieve polycysteuze nierziekte. Deze heeft een lagere incidentie, 1:20.000, en lijkt qua fenotype erg op de dominante vorm; het grootste verschil is de veroorzakende mutatie.

Hoewel er manifestaties zijn in andere organen, is het meest representatieve kenmerk van de ziekte de vorming van cysten in beide nieren, die geleidelijk in grootte en aantal toenemen. In deze eerste fase wordt een symptomatische behandeling uitgevoerd.

Met de progressie van de ziekte neemt de efficiëntie van de nier echter af tot er sprake is van nierfalen. Dan moet dialyse worden uitgevoerd en kan de patiënt een niertransplantatie nodig hebben.

Het duurt even voordat de ziekte zich manifesteert; het is zeldzaam dat er detecteerbare effecten zijn vóór de volwassen leeftijd. Maar de penetrantie (de mate waarin de ziekte zich uit als men de genetische aanleg heeft) is hoog: alle patiënten ouder dan 80 jaar vertonen symptomen.

35-45% van de patiënten lijdt aan nierfalen voordat ze de leeftijd van 60 jaar bereiken. De diagnose is eenvoudig met echografie. Ter bevestiging beschikken we over MRI en/of CT-scans.

Het verantwoordelijke gen in meer dan 80% van de gevallen is PKD1. Dit gen vormt samen met het gen PKD2 permeabele calciumkanalen, hoewel het ook deelneemt aan andere routes zoals de vorming en ontwikkeling van de niertubuli.

Weet je wat het tweede gen is dat het meest betrokken is bij deze pathologie? Het gen PKD2. Het lijkt erop dat deze ziekte letterlijk en genetisch "in de familie" blijft.

Bij de recessieve pathologie is het gen PKD1 ook vaak de schuldige, hoewel de tweede gebruikelijke in dit geval het gen DZIP1L is, dat betrokken is bij de primaire vorming van trilharen (cilia).

Van beide is PKD1 niet alleen gebruikelijker, maar ook ernstiger. Als we de norgrootte gebruiken als maatstaf voor de ernst van de ziekte, hadden patiënten met mutaties in PKD1 nieren die tweederde groter waren dan die van patiënten met een mutatie in het gen PKD2.

Bij zieken door een mutatie in PKD1 zijn de niercysten talrijker en beginnen ze op jongere leeftijd.

Andere nier- en genetische pathologieën

ADPKD is de meest voorkomende genetische nierziekte, maar het is lang niet de enige. Genetica is altijd erg veelzijdig geweest in het vinden van foutjes.

• Het syndroom van Alport heeft de twijfelachtige eer de op één na meest voorkomende genetische nierziekte te zijn. Bij deze ziekte zijn genen aangetast die betrokken zijn bij de vorming van collageen type IV (COL4A3, COL4A4 en COL4A5). De ernst van de pathologie varieert per patiënt, hoewel ze allemaal last hebben van nierontsteking.
• Thin basement membrane nephropathy (dunne-basale-membraanziekte) is een nefritisch syndroom dat wordt gekenmerkt door een aanzienlijke verdunning van de glomerulaire basale membraan. Gelukkig is deze pathologie meestal niet ernstig. Niet alle verantwoordelijke mutaties zijn bekend, maar men weet dat veel ervan zich opnieuw in het collageen IV bevinden, zoals het gen alfa-4.
• Het syndroom van Bartter omvat verschillende nierziekten. Getroffenen scheiden een buitenproporionele hoeveelheid natrium uit, wat vervolgens leidt tot een overmatige uitscheiding van kalium. Er zijn ten minste vijf genen bekend die het syndroom veroorzaken: SLC12A1, KCNJ1, CLCNKB, BSND en CLCNKA.
• Focale segmentele glomerulosclerose is de oorzaak van 10-15% van de nefrotische syndromen bij volwassenen. Het is eerder een type histologisch patroon dan een ziekte. Het veroorzaakt de ontwikkeling van littekenweefsel in de glomeruli, met proteïnurie (overmatige uitscheiding van eiwitten uit het bloed via de urine). In de erfelijke ziekten van deze groep zijn meer dan 60 verantwoordelijke genen gevonden.
• Het syndroom van Gitelman is een tubulopathie; het tast de distale tubuli van de nefronen aan. De oorzaak zijn meestal 'null'-mutaties in het gen SLC12A3 of het gen CLCNKB. Vergelijkbaar met het syndroom van Bartter is er verlies van zouten, vooral natrium en magnesium. Ja, dat is heel slecht.
• Vesico-ureterale reflux is een omgekeerde stroom van urine, die vanuit de blaas terugstroomt naar de nieren via de urineleiders (ureters). Dit kan te wijten zijn aan problemen bij de verbinding tussen de urineleider en de blaas of aan een te hoge druk in de blaas. Los van hoe absurd dit klinkt, is het grootste probleem het risico op urineweginfecties. Het is een ziekte met zeer complexe oorzaken, waardoor de verantwoordelijke genetische afwijkingen zeer heterogeen zijn.
• Cystinose wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen CTNS. Het belangrijkste kenmerk is de ophoping van kristallen gevormd door cysteïne, een aminozuur, binnenin de cellen. In de nieren veroorzaakt dit nierfalen.

De nieren zijn in hun werking een eenvoudig orgaan vergeleken met andere, maar dat behoedt hen er niet voor kwetsbaar te zijn voor veel schadelijke genetische mutaties. Vervelende willekeurige mutaties; gelukkig zijn er producten zoals onze Advanced genetische analyse van tellmeGen om je te helpen deze te begrijpen.