Veel aandoeningen die in deze blog worden genoemd, hebben een relatieve erfelijkheid, omdat ze polygene aandoeningen zijn en omgevingsfactoren een sterke invloed hebben, zoals allergieën of de ziekte van Crohn.
Cystische fibrose valt niet in die categorie.
Het gaat om een chronische aandoening van genetische oorsprong, met een autosomaal recessieve overerving. De aandoening wordt veroorzaakt door één enkel gen, maar het is noodzakelijk om beide afwijkende kopieën te hebben om de ziekte te krijgen. Als iemand één normaal gen en één afwijkend gen heeft, is die persoon drager.
De boosdoener is het CFTR-gen, een afkorting van Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
Het CFTR gen en de informatie die het bevat
Het CFTR gen bevat de informatie om een eiwit te coderen dat werkt als een natriumkanaal. Het bindt zich aan het celmembraan en laat natriumionen naar buiten uit de cel passeren.
Op deze eenvoudige manier helpt het de viscositeit van de afscheidingen van het lichaam te reguleren. Daarom is een van de klassieke tests om de ziekte op te sporen het meten van zout in het zweet van de getroffen persoon.
Dit eiwit is belangrijker dan het op het eerste gezicht lijkt.
Om te beginnen omdat het aanwezig is in alle exocriene klieren (waaronder onder andere de alvleesklier en de lever), de darm en de luchtwegen.
Als kanaal voor de uitstroom van natrium werkt het in coördinatie met andere ionkanalen. De reabsorptie van natrium is nodig om een positieve elektrochemische gradiënt te behouden.
Er wordt ook vermoed dat het betrokken is bij de concentratie van cholesterol en andere lipiden in de cel in het algemeen, en in het bijzonder in het membraan.
Wanneer cystische fibrose optreedt, zijn de longen het belangrijkste aangetaste orgaan, gevolgd door de darm, de alvleesklier en de lever. In al deze organen veroorzaakt het de ophoping van plakkerig en dik slijm dat de normale werking van de organen verstoort.
In 2020 lag de gemiddelde levensverwachting van patiënten rond de 50 jaar, en die stijgt nog steeds.
Binnen de chronische longaandoeningen is het een van de meest voorkomende. In Europa ligt de incidentie op 1 per 2500/5000 personen, waarmee het de regio van de wereld is waar de frequentie het hoogst is.
Het aantal dragers ligt daarentegen veel hoger. Men denkt dat in de Verenigde Staten 1 op de 30 mensen drager is van een variant van de ziekte.
De erfelijkheid die het CFTR je nalaat
De erfelijkheid is eenvoudig, een voorbeeld van mendeliaanse overerving:
- Twee zieke ouders, zieke kinderen. Welk resultaat hadden jullie verwacht?
- Eén zieke ouder en één drager, 50% kans op een ziek kind en 50% kans op een dragerkind.
- Eén zieke ouder en één gezonde ouder, 100% kans op een dragerkind (er zal altijd één afwijkend gen en één gezond gen zijn).
- Twee dragende ouders, 25% kans op een gezond kind, 50% kans op een dragerkind, 25% kans op een ziek kind.
- Twee gezonde ouders, gezonde kinderen. Deze optie was gemakkelijk te raden.
Drager zijn is ook niet louter pret. Eerdere studies hebben verondersteld dat dragers van afwijkende varianten van het gen een grotere aanleg hebben voor aandoeningen zoals bronchitis en longkanker, hoewel het orgaan in de praktijk normaal functioneert.
De ziekte is echter niet bij iedereen gelijk. Ook al hebben twee mensen de aandoening, dan nog hoeven zij die niet op dezelfde manier te vertonen. Dit noemen wij penetrantie, een klassieker bij monogene ziekten.
Penetrantie is het aandeel individuen dat een bepaalde genetische variant draagt en het bijbehorende fenotype tot uiting brengt, de kenmerken die met die variant samenhangen. Een ziekte veroorzaakt door een mutatie met een penetrantie van 80% betekent dat 80% van de mensen met de verantwoordelijke varianten de ziekte zal hebben. En 20% zal eraan ontsnappen.
In ons geval is penetrantie het aantal individuen met cystische fibrose, van het totaal aantal individuen met pathogene allelen voor het CFTR-gen.
In het geval van cystische fibrose hangt de penetrantie af van de mutatie die verantwoordelijk is voor de abnormale activering van het CFTR-gen. De meeste ernstigere mutaties hebben ook een volledige penetrantie (100%). Maar in het algemeen verschilt de penetrantie sterk, afhankelijk van de genetische variant bij elke patiënt.
Wacht even, aantrekkelijke schrijver, wat bedoel je met ernstigere mutaties? Hangt de ernst af van de mutatie?
Hier komen we bij een andere factor: expressiviteit. Dezelfde ziekte kan verschillende symptomen en effecten vertonen bij patiënten. Dit wordt variabele expressiviteit genoemd, maar in beide gevallen worden de twee personen wel degelijk getroffen. Wat verandert, is de intensiteit en ernst van de ziekte.
Omgevingsfactoren moeten worden meegewogen bij de ernst. Iemand met obesitas, of iemand die rookt, zal de symptomen die hij of zij door de genetica heeft verergeren.
De variabiliteit van cystische fibrose is enorm, omdat het een multiorgane aandoening is. Bovendien zijn er meer dan 2000 geregistreerde varianten van het CFTR-gen, waarvan er veel de ziekte kunnen veroorzaken.
Ze zijn allemaal cystische fibrose, maar sommige meer dan andere
Recente studies zijn begonnen rekening te houden met die variabiliteit, en met de belangrijkste aangetaste organen bij elke patiënt, om gepersonaliseerde behandelingen uit te voeren.
Volgens de effecten van de mutatie wordt cystische fibrose onderverdeeld in verschillende categorieën:
- Mutaties die de synthese beïnvloeden. Ze verstoren de aanmaak van het eiwit. Dat kan gaan van het helemaal niet produceren van het eiwit tot een onvolledige afgifte ervan. Patiënten missen het chloridekanaal volledig; de expressiviteit in deze categorie is zeer ernstig.
- Mutaties die de verwerking van het eiwit beïnvloeden. Het eiwit wordt gesynthetiseerd, maar er zijn afwijkingen in de latere stappen, যেমন bij het vouwen. Het eiwit kan niet functioneren en de cel breekt het af omdat het als defect wordt herkend. De meest voorkomende mutatie, ΔF508, behoort tot deze groep.
- Mutaties die het kanaal beïnvloeden. Deze mutaties zorgen ervoor dat het kanaal niet kan openen en gesloten blijft. Er is eiwit, maar het is niet functioneel.
- Mutaties in de conductantie. Chloride heeft moeite om door het kanaal te bewegen, maar het eiwit bestaat, bevindt zich in het celmembraan en doet een deel van zijn werk (hoewel weinig efficiënt). Binnen alle slechte opties is dit een van de beste.
- Mutaties die een gedeeltelijke productie veroorzaken. Er is functioneel eiwit, maar minder dan er zou moeten zijn.
Sommige experts voegen nog een extra categorie toe: mutaties die het werk van het CFTR-eiwit met andere kanalen veranderen. Een gebrek aan coördinatie tussen ionkanalen.
Zoals jullie zien, heeft het CFTR gen elke kans aangegrepen om complex te zijn. Daarom analyseert de genetische analyse van tellmeGen veel verschillende varianten om ervoor te zorgen dat alles normaal functioneert.
