De nombreuses affections mentionnées dans ce blog présentent une hérédité relative car elles sont polygéniques et fortement influencées par des facteurs environnementaux, comme les allergies ou la maladie de Crohn.
La mucoviscidose n'entre pas dans cette catégorie.
Il s'agit d'une maladie génétique chronique à transmission autosomique récessive. Cette maladie est causée par un seul gène, mais deux copies anormales sont nécessaires pour qu'elle se développe. Si une personne possède un gène normal et un gène anormal, elle est porteuse saine.
Le gène responsable est le gène CFTR, acronyme de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose).
Le gène CFTR et l'information qu'il contient
Le gène CFTR porte l'information nécessaire au codage d'une protéine qui agit comme un canal sodique. Cette protéine se fixe à la membrane cellulaire et permet aux ions sodium de sortir de la cellule.
De cette manière, elle contribue à réguler la viscosité des sécrétions corporelles. C'est pourquoi l'un des tests classiques de dépistage de la maladie consiste à mesurer la concentration de sel dans la sueur d'une personne atteinte.
Cette protéine est plus importante qu'il n'y paraît.
On la trouve notamment dans toutes les glandes exocrines (dont le pancréas et le foie), les intestins et les voies respiratoires.
En tant que canal d'efflux de sodium, elle fonctionne en coordination avec d'autres canaux ioniques. La réabsorption du sodium est nécessaire au maintien d'un gradient électrochimique positif.
On soupçonne également cette protéine de jouer un rôle dans la concentration de cholestérol et d'autres lipides, tant au niveau cellulaire qu'au niveau de la membrane.
En cas de mucoviscidose, les poumons sont les premiers organes touchés, suivis des intestins, du pancréas et du foie. Dans tous ces organes, la maladie provoque une accumulation de mucus épais et collant qui perturbe leur fonctionnement normal.
En 2020, l'espérance de vie moyenne des patients était d'environ 50 ans et elle est en augmentation.
Parmi les maladies pulmonaires chroniques, c'est l'une des plus fréquentes. En Europe, l'incidence est de 1 cas pour 2 500 à 5 000 personnes, ce qui en fait la région du monde où la fréquence est la plus élevée.
Cependant, le nombre de porteurs sains est beaucoup plus important. On estime qu'aux États-Unis, 1 personne sur 30 est porteuse d'une variante de la maladie.
Mode de transmission du gène CFTR
Le mode de transmission est simple ; un exemple d'hérédité mendélienne :
- Si les deux parents sont atteints, leurs enfants le seront également. Quel résultat attendiez-vous ?
- Un parent atteint et un parent porteur : 50 % de chances d’avoir un enfant atteint et 50 % de chances d’avoir un enfant porteur.
- Un parent atteint et un parent sain : 100 % de chances d’avoir un enfant porteur (il y aura toujours un gène anormal et un gène sain).
- Deux parents porteurs : 25 % de chances d’avoir un enfant sain, 50 % de chances d’avoir un enfant porteur et 25 % de chances d’avoir un enfant atteint.
- Deux parents sains : enfants sains. Cette option était facile à deviner.
Être porteur n’est pas sans inconvénients. Des études antérieures ont suggéré que les personnes porteuses de variants anormaux du gène seraient plus prédisposées à des maladies comme la bronchite et le cancer du poumon, même si, en pratique, l’organe fonctionne normalement.
Cependant, la maladie ne se manifeste pas de la même façon chez tous. Même si deux personnes présentent la même prédisposition génétique, elles ne développeront pas nécessairement la maladie. C'est ce qu'on appelle la pénétrance, une caractéristique classique des maladies monogéniques.
La pénétrance est la proportion d'individus porteurs d'une variante génétique particulière et présentant le phénotype correspondant, c'est-à-dire les caractéristiques associées à cette variante. Une maladie causée par une mutation à pénétrance de 80 % signifie que 80 % des personnes porteuses de la variante responsable développeront la maladie, tandis que 20 % en seront épargnées.
Dans notre cas, la pénétrance correspond au nombre d'individus atteints de mucoviscidose parmi le nombre total d'individus porteurs d'allèles pathogènes du gène CFTR.
Dans le cas de la mucoviscidose, la pénétrance dépend de la mutation responsable de l'activation anormale du gène CFTR. La plupart des mutations les plus sévères ont une pénétrance complète (100 %). Mais, en général, la pénétrance varie considérablement selon la variante génétique présente chez chaque patient.
Attendez, cher auteur, que voulez-vous dire par « mutations plus sévères » ? La gravité dépend-elle de la mutation ?
Un autre facteur entre en jeu : l’expressivité. Une même maladie peut présenter des symptômes et des effets différents selon les patients. On parle alors d’expressivité variable, mais dans les deux cas, les deux personnes sont affectées. L’intensité et la gravité de la maladie varient.
Les facteurs environnementaux doivent être pris en compte dans l’évaluation de la gravité. Une personne obèse ou fumeuse verra ses symptômes s’aggraver en raison de facteurs génétiques.
La variabilité de la mucoviscidose est énorme car il s’agit d’une maladie multiorganique. De plus, il existe plus de 2 000 variants répertoriés pour le gène CFTR, dont beaucoup peuvent provoquer la maladie.
Tous les patients sont atteints de mucoviscidose, mais certains plus que d’autres.
Des études récentes ont commencé à prendre en compte cette variabilité, ainsi que les principaux organes touchés chez chaque patient, afin de développer des traitements personnalisés.
Selon les effets de la mutation, la mucoviscidose est divisée en différentes catégories :
- Mutations affectant la synthèse. Celles-ci perturbent la production de protéines, allant de l’absence totale de production à une libération incomplète. Les patients sont totalement dépourvus du canal chlorure ; la gravité de cette catégorie est très élevée.
- Mutations affectant la maturation des protéines. La protéine est synthétisée, mais des anomalies surviennent lors des étapes suivantes, comme le repliement. La protéine est non fonctionnelle et la cellule la dégrade lorsqu’elle la reconnaît comme défectueuse. La mutation la plus fréquente, ΔF508, appartient à ce groupe.
- Mutations affectant le canal. Ces mutations empêchent l’ouverture du canal et le maintiennent fermé. La protéine est présente, mais non fonctionnelle.
- Mutations de conductance. Le chlorure a des difficultés à traverser le canal, mais la protéine existe, est localisée dans la membrane cellulaire et remplit partiellement sa fonction (bien qu’inefficacement). Parmi les options les moins favorables, c’est l’une des meilleures.
- Mutations entraînant une production partielle. La protéine est fonctionnelle, mais en quantité insuffisante.
Certains experts ajoutent une autre catégorie : les mutations qui perturbent l’interaction de la protéine CFTR avec d’autres canaux. Il en résulte un défaut de coordination entre les canaux ioniques.
Comme vous pouvez le constater, le gène CFTR a su tirer parti de sa complexité. C’est pourquoi l’analyse génétique de tellmeGen examine de nombreuses variantes afin de garantir son bon fonctionnement.
