L'hypercholestérolémie, ou taux élevé de cholestérol sanguin, est un problème métabolique dont la sensibilisation sociale a considérablement augmenté. Les gens se soucient de leur taux de cholestérol et essaient de le maintenir bas.
Mais que se passe-t-il lorsque ce problème est présent dès la naissance ? On parle alors d'hypercholestérolémie familiale, une dyslipidémie génétique.
Les excès sont néfastes
Malgré sa mauvaise réputation, le cholestérol est un lipide essentiel des cellules eucaryotes. Il est présent dans leur membrane plasmique et est nécessaire à leur fluidité et à leur bon fonctionnement.
En plus d'être un composant des membranes plasmiques, il est un précurseur de la vitamine D, de nombreuses hormones sexuelles, des corticostéroïdes et des sels biliaires.
C'est pourquoi la quasi-totalité des cellules sont capables de le synthétiser dans le réticulum endoplasmique lisse, à partir d'acétyl-CoA.
Sa dégradation est un processus relativement complexe. Il est transformé en acides biliaires et en sels, ajouté à la bile, puis excrété dans les selles. Notre organisme est incapable de le dégrader complètement ; il est en revanche plus efficace pour le produire.
Sa régulation dans l’organisme s’effectue par le contrôle du cholestérol présent dans le réticulum endoplasmique des cellules. L’organisme tient compte du cholestérol apporté par l’alimentation et module sa synthèse en fonction de la quantité ingérée.
Le cholestérol, étant un lipide, est insoluble dans l’eau. Pour le transporter, il est transporté par un mécanisme spécifique : il s’agrège en complexes appelés lipoprotéines, capables de le fixer et de le distribuer dans tout l’organisme.
Les cellules qui ont besoin de cholestérol possèdent des récepteurs pour capter les lipoprotéines circulant dans l’organisme. Les principaux récepteurs sont :
- Les lipoprotéines de basse densité (LDL). Leur fonction principale est de transporter le cholestérol vers les cellules qui en ont besoin. Un taux élevé de cholestérol est fortement lié aux maladies cardiovasculaires, c'est pourquoi on l'appelle « mauvais cholestérol ». Un taux optimal de 100 mg/dL ou moins est recommandé.
- Lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Elles sont produites par le foie et sont les précurseurs des LDL.
- Lipoprotéines de haute densité (HDL). Elles transportent le cholestérol vers le foie. Elles ont la capacité de capter le cholestérol présent dans les vaisseaux sanguins et de le transporter jusqu'au foie, l'éliminant ainsi de la circulation sanguine. C'est pourquoi on les appelle « bon cholestérol ». Contrairement aux LDL, il est souhaitable d'avoir une concentration élevée de HDL ; le taux optimal est supérieur à 60 mg/dL.
Un taux élevé de cholestérol, en particulier sous forme de LDL, entraîne son adhésion aux parois artérielles, les rétrécissant et formant des plaques d'athérome. Ce processus débute par l'athérosclérose et peut mener à des maladies cardiovasculaires plus graves. On parle alors d'hyperlipidémie.
Les symptômes de l'hypercholestérolémie comprennent des crampes aux jambes à la marche, des dépôts graisseux au niveau de la peau et des paupières, des douleurs thoraciques et des troubles circulatoires.
Un bilan lipidique est réalisé. Ces tests sont simples et rapides, et se concentrent sur le contrôle du cholestérol total, du LDL et des triglycérides.
Contrairement à d'autres affections, l'hypercholestérolémie est facile à comprendre. Le cholestérol se dépose sur les parois des artères, les durcit et rétrécit leur passage. Cela augmente le risque d'obstruction et peut entraîner la mort.
Excès génétiques irrémédiables
L'hypercholestérolémie familiale provoque des taux élevés de cholestérol, notamment de LDL. On pourrait dire qu'il s'agit d'un cholestérol héréditaire, un problème familial d'hypercholestérolémie. Du fait de cette affection, elle est résistante aux traitements courants et le contrôle du taux de ce lipide est difficile.
Pour aggraver les choses, la plupart des formes de la maladie se transmettent selon un mode autosomique dominant. Il suffit d'hériter d'un seul gène anormal pour développer la maladie.
Comme il s'agit d'une affection congénitale, la pathologie entraîne des complications dès le plus jeune âge. Il existe un risque cardiovasculaire durant l'enfance et l'adolescence, avec des cas de maladie coronarienne recensés avant l'âge de 20 ans.
L'incidence de la forme hétérozygote (une copie altérée) est d'environ 1 cas pour 250 personnes. La forme homozygote (deux copies altérées) est moins fréquente, à 1 cas pour 300 000 personnes, bien que ce taux varie selon la population.
Parmi les facteurs causaux, trois gènes apparaissent le plus fréquemment :
- LDLR. Ce gène code pour le récepteur des LDL et est le gène le plus fréquemment muté. Ceci s'explique en partie par le fait qu'il présente plus de 1 000 mutations différentes. Si le récepteur ne fonctionne pas correctement, le cholestérol LDL ne peut pas interagir avec les cellules qui en ont besoin et s'accumule dans le sang. Les personnes atteintes développent une maladie cardiovasculaire avant l'âge de 50 ans.
- APOB. Ce gène code pour l'apolipoprotéine B. C'est le principal constituant protéique des VLDL et des LDL. Son taux est mesuré dans le sang, car il est représentatif des taux de LDL et de VLDL. Les mutations de ce gène altèrent la capacité des complexes protéiques à se lier au récepteur. En empêchant cette liaison, les cellules ne peuvent pas incorporer ces molécules et le cholestérol reste en circulation.
- PCSK9. Ce gène code pour la protéine convertase subtilisine/kexine de type 9. Son nom est long, je vous prie de m'en excuser. Sa fonction est intéressante : elle se lie au récepteur LDL, formant un complexe qui sera ensuite dégradé par la cellule. Plus la production de PCSK9 est importante, moins les cellules auront de récepteurs LDL à la surface de leur membrane. Et plus le taux de cholestérol dans le sang sera élevé.
Ces trois gènes sont responsables de 60 à 80 % des cas recensés d'hypercholestérolémie familiale et se transmettent selon un mode autosomique dominant. Cependant, les individus homozygotes pour le gène muté présenteront une forme plus agressive de la maladie.
La maladie peut également être polygénique. Bien que ces gènes puissent, à eux seuls, provoquer une hypercholestérolémie, les mutations ne sont pas mutuellement exclusives. Dans 50 % des cas, le patient présente des mutations dans plusieurs gènes.
Certains gènes sont responsables de la maladie, mais leur transmission est récessive, comme le gène LDLRAP1. Deux copies anormales sont nécessaires pour développer une hypercholestérolémie.
Un tournant dans la prise en charge du cholestérol : les statines et leur efficacité.
Les statines ont incontestablement marqué un tournant dans le traitement de l'hypercholestérolémie.
Appelés inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, ils diminuent le taux de cholestérol circulant.
L'HMG-CoA réductase est une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol. Lorsque les statines inhibent cette enzyme, la voie métabolique du cholestérol est bloquée, empêchant ainsi sa production endogène par l'organisme.
Ce groupe de médicaments a fait l'objet de recherches approfondies. Les chercheurs ont d'abord identifié l'HMG-CoA réductase comme cible thérapeutique, puis ont recherché des composés agissant sur cette enzyme. On savait déjà que cette étape constituait un facteur limitant majeur de la biosynthèse du cholestérol.
De plus, un autre avantage indirect a été obtenu : en diminuant la production de cholestérol par le foie, cet organe a produit davantage de récepteurs LDL pour capter le cholestérol sanguin.
Les premières statines avaient une utilisation limitée en raison de leur toxicité et étaient principalement obtenues à partir de cultures fongiques. L'une des premières à être commercialisée fut la lovastatine, toujours utilisée aujourd'hui.
La fluvastatine fut la première statine entièrement synthétique, commercialisée en même temps que la pravastatine.
Depuis, de nouvelles variantes sont apparues, comme la simvastatine, la rosuvastatine et la pitavastatine.
Ce sont des médicaments bien tolérés, testés et perfectionnés depuis des décennies. Par conséquent, bien qu'il existe d'autres médicaments bloquant d'autres voies métaboliques ou séquestrant les acides biliaires, les statines restent le traitement de référence. Leur utilisation est même acceptée chez l'enfant, notamment chez ceux atteints des formes homozygotes, beaucoup plus sévères.
Adopter une alimentation saine, pratiquer une activité physique régulière, ne pas fumer, surveiller sa tension artérielle et se soumettre à des examens médicaux réguliers sont également essentiels pour prévenir l'hypercholestérolémie.
L'analyse génétique Advanced tellmeGen est un autre outil précieux pour la prévention et le traitement ; sa section pharmacogénétique permet de mieux comprendre le mode d'action de chaque statine dans l'organisme.
