Mnoho patologických stavů zmíněných v tomto blogu má relativní dědičnost, protože jsou polygenní a environmentální faktory mají silný vliv, například alergie nebo Crohnova choroba.
cystická fibróza nepatří do této kategorie.
Jedná se o chronickou patologii, genetického původu, s autozomálně recesivní dědičností. Patologie je způsobena jediným genem, ale pro rozvoj nemoci je nutné mít obě abnormální kopie. Pokud má osoba jeden normální gen a jeden abnormální, je nosičem.
Viníkem je gen CFTR, zkratka pro Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
Gen CFTR a informace, kterou obsahuje
Gen CFTR nese informaci pro kódování proteinu, který funguje jako sodíkový kanál. Připojuje se k buněčné membráně a umožňuje průchod sodíkových iontů ven z buňky.
Tímto jednoduchým způsobem pomáhá kontrolovat viskozitu tělních sekretů. Proto je jedním z klasických testů k detekci nemoci měření soli v potu postižené osoby.
Tento protein je důležitější, než se na první pohled zdá.
Začneme tím, že se nachází ve všech exokrinních žlázách (což zahrnuje slinivku břišní a játra, mimo jiné), ve střevech a dýchacích cestách.
Jako kanál pro výstup sodíku pracuje ve spolupráci s jinými iontovými kanály. Reabsorpce sodíku je nezbytná pro udržení pozitivního elektrochemického gradientu.
Také se předpokládá, že se podílí na koncentraci cholesterolu a dalších lipidů v buňce obecně a zejména v její membráně.
Když nastane cystická fibróza, hlavním postiženým orgánem jsou plíce, následovány střevem, slinivkou břišní a játry. Ve všech těchto orgánech způsobuje hromadění lepkavého a hustého hlenu, který narušuje normální funkci orgánů.
V roce 2020 byla průměrná délka života pacientů kolem 50 let a byla na vzestupu.
Mezi chronickými plicními chorobami je jednou z nejčastějších. V Evropě je výskyt 1 z každých 2500/5000 osob, což je oblast světa s nejvyšší frekvencí.
Počet nosičů je však mnohem vyšší. Věří se, že ve Spojených státech je 1 z 30 lidí nositelem varianty této nemoci.
Dědičnost, kterou ti předá CFTR
Dědičnost je jednoduchá, příklad mendelovské dědičnosti:
- Oba rodiče nemocní, nemocné děti. Jaký výsledek jste očekávali?
- Jeden rodič nemocný a druhý nosič, 50 % nemocných dětí a 50 % nosičů.
- Jeden rodič nemocný a druhý zdravý, 100 % nosičů (vždy bude jeden vadný a jeden zdravý gen).
- Dva rodiče-nosiči, 25 % zdravých dětí, 50 % nosičů, 25 % nemocných dětí.
- Dva zdraví rodiče, zdravé děti. Tuto možnost bylo snadné uhodnout.
Být nositelem není také jen čistá zábava. Předchozí studie teoretizovaly, že osoby nesoucí abnormální varianty genu mají vyšší predispozici k nemocem, jako je bronchitida a rakovina plic, i když orgán v praxi funguje normálně.
Nemoc však není stejná u všech. I když mají dvě osoby patologii, nemusí se u nich projevit. Tomu říkáme penetrance, klasika v choroby.
Penetrance je podíl jedinců, kteří nesou určitou genetickou variantu a vyjadřují odpovídající fenotyp, vlastnosti spojené s touto variantou. Nemoc způsobená mutací s penetrancí 80 % znamená, že 80 % osob s odpovědnými variantami bude mít nemoc. A 20 % se jí vyhne.
V našem případě je penetrance množství jedinců s cystickou fibrózou z celkového počtu jedinců s patogenními alelami pro gen. CFTR.
V případě cystické fibrózy závisí její penetrance na mutaci odpovědné za abnormální aktivaci genu. CFTR. Většina závažnějších mutací má také úplnou penetranci (100 %). Ale obecně se penetrance značně liší v závislosti na genetické variantě u každého pacienta.
Počkej, přitažlivý spisovateli, co myslíš tím, že závažnější mutace? Záleží závažnost na mutaci?
Zde vstupuje další faktor, expresivita. Stejná nemoc může mít různé příznaky a účinky u pacientů. Tomu se říká variabilní expresivita, ale v obou případech jsou ovlivněny oba lidé. Mění se intenzita a závažnost nemoci.
Při závažnosti je třeba zohlednit environmentální faktory. Osoba s obezitou nebo kuřák může své příznaky zhoršit kvůli své genetice.
Variabilita cystické fibrózy je obrovská, protože jde o patologii více orgánů. Kromě toho je pro tento gen registrováno více než 2000 variant CFTR, z nichž mnohé mohou způsobit tuto nemoc.
Všechny jsou cystickou fibrózou, ale některé více než jiné
Nedávné studie začaly zohledňovat tuto variabilitu a hlavní postižené orgány u každého pacienta, aby mohly provádět personalizované léčby.
V závislosti na účincích mutace se cystická fibróza dělí do různých kategorií:
- Mutace ovlivňující syntézu. Zabraňují výrobě bílkoviny. Od neprodukce bílkoviny až po její neúplné uvolnění. Pacienti zcela postrádají chloridový kanál, expresivita v této kategorii je velmi závažná.
- Mutace ovlivňující zpracování bílkoviny. Bílkovina je syntetizována, ale dochází k abnormalitám v následných krocích, jako je skládání. Bílkovina nemůže fungovat a buňka ji degraduje, protože ji rozpozná jako vadnou. Nejběžnější mutace, ΔF508, patří do této skupiny.
- Mutace ovlivňující kanál. Tyto mutace způsobují, že se kanál nemůže otevřít a zůstává zavřený. Bílkovina je přítomna, ale není funkční.
- Mutace v conductanci. Chlor má problémy pohybovat se kanálem, ale protein existuje, nachází se v buněčné membráně a vykonává část své práce (i když neefektivně). Z těch špatných věcí je to nejlepší možnost.
- Mutace způsobující částečnou produkci. Existuje funkční protein, ale méně než by mělo být.
Někteří odborníci přidávají další kategorii, což jsou mutace, které mění práci proteinu CFTR s jinými kanály. Nedostatek koordinace v iontových kanálech.
Jak vidíte, gen CFTR využil každou příležitost být složitý a využil ji. Proto genetický rozbor od tellmeGen analyzuje mnoho různých variant, aby se ujistil, že funguje normálně.
