Czy mukowiscydoza jest dziedziczna?

Wiele patologii wspomnianych na tym blogu ma względną odziedziczalność, ponieważ są poligeniczne, a czynniki środowiskowe mają na nie silny wpływ, tak jak w przypadku alergii czy choroby Leśniowskiego-Crohna.

Mukowiscydoza nie należy do tej kategorii.

Jest to przewlekła patologia o podłożu genetycznym, o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Choroba jest wywoływana przez pojedynczy gen, ale aby zachorować, konieczne jest posiadanie obu nieprawidłowych kopii. Jeśli osoba ma jeden gen prawidłowy i jeden nieprawidłowy, jest nosicielem.

Winowajcą jest gen CFTR, akronim od Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (przezbłonowy regulator przewodnictwa).

Gen CFTR i informacje, które zawiera

Gen CFTR przenosi informacje do kodowania białka, które działa jak kanał sodowy. Wiąże się ono z błoną komórkową i umożliwia przepływ jonów sodu na zewnątrz komórki.

W ten prosty sposób pomaga kontrolować lepkość wydzielin organizmu. Dlatego jednym z klasycznych badań w celu wykrycia choroby jest pomiar soli w pocie osoby dotkniętej chorobą.

Białko to jest ważniejsze, niż wydaje się na pierwszy rzut oka.

Na początek dlatego, że znajduje się we wszystkich gruczołach zewnątrzwydzielniczych (w tym między innymi w trzustce i wątrobie), jelitach i drogach oddechowych.

Jako kanał dla wyjścia sodu, współpracuje ono z innymi kanałami jonowymi. Resorpcja sodu jest konieczna do utrzymania dodatniego gradientu elektrochemicznego.

Podejrzewa się również, że bierze udział w koncentracji cholesterolu i innych lipidów w komórce w ogóle, a w jej błonie w szczególności.

Gdy dochodzi do mukowiscydozy, głównym dotkniętym narządem są płuca, a następnie jelita, trzustka i wątroba. We wszystkich tych narządach powoduje gromadzenie się lepkiego i gęstego śluzu, który zaburza ich prawidłowe funkcjonowanie.

W 2020 roku średnia długość życia pacjentów wynosiła około 50 lat i wciąż rośnie.

Wśród przewlekłych patologii płuc jest jedną z najczęstszych. W Europie zachorowalność wynosi 1 na każde 2500–5000 osób, co czyni ten region świata obszarem o najwyższej częstości występowania.

Liczba nosicieli jest natomiast znacznie wyższa. Uważa się, że w Stanach Zjednoczonych 1 na 30 osób jest nosicielem wariantu choroby.

Dziedzictwo, jakie zostawia Ci CFTR

Odziedziczalność jest prosta, to przykład dziedziczenia mendlowskiego:

• Dwoje chorych rodziców: chore dzieci. Jakiego wyniku się spodziewaliście?

• Jeden rodzic chory, drugi nosiciel: 50% szans na chore dziecko i 50% na dziecko będące nosicielem.

• Jeden rodzic chory, drugi zdrowy: 100% dzieci będzie nosicielami (zawsze będzie jeden gen nieprawidłowy i jeden zdrowy).

• Dwoje rodziców nosicieli: 25% szans na zdrowe dziecko, 50% na nosiciela, 25% na chore dziecko.

• Dwoje zdrowych rodziców: zdrowe dzieci. Tę opcję łatwo było zgadnąć.

Bycie nosicielem to też nie jest czysta sielanka. Wcześniejsze badania teoretyzowały, że osoby będące nosicielami nieprawidłowych wariantów genu mają większe predyspozycje do chorób takich jak zapalenie oskrzeli czy rak płuc, chociaż w praktyce narząd funkcjonuje normalnie.

Jednak choroba nie jest taka sama u wszystkich. Nawet jeśli dwie osoby mają patologię, nie muszą jej okazywać. Nazywamy to penetracją, klasyk w chorobach monogenowych.

Penetracja to odsetek osób, które noszą określony wariant genetyczny i wykazują odpowiadający mu fenotyp, czyli cechy związane z tym wariantem. Choroba wywołana mutacją o penetracji 80% oznacza, że 80% osób z odpowiedzialnymi wariantami zachoruje. A 20% się uratuje.

W naszym przypadku penetracja to liczba osób z mukowiscydozą w stosunku do ogółu osób z patogennymi allelami genu CFTR.

W przypadku mukowiscydozy jej penetracja zależy od mutacji odpowiedzialnej za nieprawidłową aktywację genu CFTR. Większość najpoważniejszych mutacji ma również pełną penetrację (100%). Jednak ogólnie penetracja jest bardzo różna, w zależności od wariantu genetycznego u każdego chorego.

„Czekaj, przystojny pisarzu, co masz na myśli, mówiąc o poważniejszych mutacjach? Czy powaga zależy od mutacji?”

Tutaj wchodzimy w inny czynnik: ekspresywność. Ta sama choroba może objawiać się różnymi symptomami i skutkami u chorych. Nazywa się to zmienną ekspresją, ale w obu przypadkach obie osoby są dotknięte chorobą. Zmienia się intensywność i ciężkość choroby.

W kwestii ciężkości należy brać pod uwagę czynniki środowiskowe. Osoba otyła lub paląca pogorszy objawy wynikające z jej genetyki.

Zmienność mukowiscydozy jest ogromna, ponieważ jest to patologia wielonarządowa. Ponadto zarejestrowano ponad 2000 wariantów genu CFTR, z których wiele może wywoływać chorobę.

Wszystko to mukowiscydoza, ale niektóre bardziej niż inne

Ostatnie badania zaczęły brać pod uwagę tę zmienność oraz główne narządy dotknięte u każdego pacjenta, aby przeprowadzać spersonalizowane leczenie.

W zależności od skutków mutacji, mukowiscydozę dzieli się na różne kategorie:

• Mutacje wpływające na syntezę. Zakłócają produkcję białka. Od braku produkcji białka po jego niepełne uwolnienie. Pacjenci całkowicie nie mają kanału chlorkowego; ekspresja w tej kategorii jest bardzo poważna.

• Mutacje wpływające na przetwarzanie białka. Białko jest syntetyzowane, ale występują nieprawidłowości w późniejszych etapach, takich jak fałdowanie. Białko nie może funkcjonować, a komórka degraduje je, rozpoznając jako wadliwe. Najczęstsza mutacja, ΔF508, należy do tej grupy.

• Mutacje wpływające na kanał. Te mutacje powodują, że kanał nie może się otworzyć i pozostaje zamknięty. Białko jest obecne, ale nie jest funkcjonalne.

• Mutacje w przewodnictwie. Chlor ma problemy z przemieszczaniem się przez kanał, ale białko istnieje, znajduje się w błonie komórkowej i wykonuje część swojej pracy (choć mało wydajnie). W tym nieszczęściu to jedna z lepszych opcji.

• Mutacje powodujące częściową produkcję. Jest funkcjonalne białko, ale mniej niż powinno być.

Niektórzy eksperci dodają jeszcze jedną kategorię, którą są mutacje zmieniające współpracę białka CFTR z innymi kanałami. Brak koordynacji w kanałach jonowych.

Jak widzicie, gen CFTR wykorzystał każdą okazję, by być skomplikowanym. Dlatego analiza genetyczna tellmeGen bada wiele różnych wariantów, aby upewnić się, że działa on prawidłowo.