La première chose pour comprendre une maladie rare est… de savoir ce que nous appelons une maladie rare. Une maladie est définie comme rare selon sa prévalence dans la société. Et selon la société, les critères de prévalence changent. Ou n'existent même pas. L'Organisation mondiale de la santé définit une maladie rare comme celle qui touche une personne ou moins sur 2 000. Bien qu'individuellement elles soient peu fréquentes, dans leur ensemble, plus de 300 millions de personnes dans le monde sont porteuses d'une maladie rare.
Les 6 000 à 10 000 maladies rares recensées touchent 3 à 8 % de la population mondiale. Pourquoi le nombre de maladies est-il si large ? Précisément parce que la définition change selon l'organisme ou la région où on le demande, et selon la source, le chiffre varie. Aux États-Unis, la présence doit être inférieure à 200 000 personnes touchées dans tout le pays, au Japon, elle doit être inférieure à 50 000 personnes touchées dans tout le pays, et au Royaume-Uni, il faut une personne sur 2 000. En 2015, il y avait 296 définitions différentes données par 1 109 organisations différentes.
Un autre terme parfois utilisé à tort comme synonyme est celui de « orphan disease » (maladie orpheline), qui désigne les maladies dans lesquelles l'industrie pharmaceutique n'investit pas. Il s'agit souvent de maladies rares, mais d'autres fois, ce sont des pathologies à forte prévalence dans des groupes de population qui ne pourraient pas s'offrir les traitements. L'industrie pharmaceutique les ignore donc.
La faible fréquence de ces maladies est un problème en soi. En cas de doute, ces patients seront diagnostiqués avec d'autres pathologies aux symptômes similaires, mais avec une incidence plus élevée dans la population, ce qui conduit à des traitements incorrects. Certains ne seront jamais diagnostiqués correctement. Au Royaume-Uni, en moyenne, un patient atteint d'une maladie rare passera par 3 diagnostics incorrects, consultera 5 médecins différents et attendra 4 ans avant d'obtenir son diagnostic définitif. Et la plupart d'entre elles commencent dès l'enfance de l'individu, marquant la vie du patient comme celle de sa famille.
La recherche du bon diagnostic et les divers traitements incorrects n'affectent pas seulement les patients, mais entraînent également des dépenses supplémentaires en temps et en argent pour les services de santé. Pour qu'au final, moins de 3 % d'entre eux bénéficient d'un traitement pharmacologique adapté. Et s'il en existe, ils sont plus chers. Il a été calculé que le coût d'un patient devant utiliser des médicaments orphelins est environ 4,8 fois plus élevé que celui d'un patient classique.
Les gènes ont toujours le dernier mot
Avec 40 à 80 % de ces maladies ayant une base génétique, et environ 4 000 affections héréditaires parmi elles, elles constituent la majorité des maladies rares recensées. Les maladies monogéniques sont appelées ainsi car le responsable de la maladie est l'altération d'un seul gène. Ce sont des maladies d'un seul gène. Nous appelons gène l'unité de base de l'hérédité, une particule de matériel génétique, une séquence spécifique d'ADN, qui porte l'information pour une protéine ou une fonction concrète.
Brève parenthèse : chez l'être humain, les chromosomes se trouvent en double, une copie du père et une de la mère, c'est pourquoi nous avons également deux copies de chaque gène. Et chaque variant, chaque alternative d'un même gène est appelé allèle. Si une personne a les deux mêmes allèles du gène, elle est homozygote pour ce gène. Si elle a deux allèles différents, elle est hétérozygote pour ce gène. Et parfois, certains allèles sont pathologiques. Si un seul allèle pathologique suffit pour avoir la maladie, il s'agit d'une maladie dominante. S'il faut les deux allèles pathologiques, puisqu'un allèle sain peut compenser l'allèle « négatif », c'est une maladie récessive.
Par exemple, si un gène était une marque de voiture spécifique, les allèles seraient toutes les voitures de cette marque qui ont existé. Y compris celles qui, suite à des erreurs d'usine, sont sorties avec cinq roues, sans moteur ou avec une chèvre au volant. Ça reste cette voiture, mais tu préfères ne pas l'acheter.
Les maladies rares constituent également la majorité des anomalies congénitales (altérations qui se produisent chez l'individu avant la naissance). Au sein de ce groupe, près de 70 % des maladies affectent le système nerveux. Les symptômes habituels de ces maladies sont des altérations du développement neuronal et une neurodégénérescence. Elles se traduisent par des maladies chroniques, progressives et invalidantes avec une mortalité élevée.
De plus, le fait qu'il y ait peu d'individus malades implique également peu d'informations sur la maladie. Même avec le bon diagnostic, le manque de connaissances sur le problème limite les réponses qui peuvent être apportées. Il n'y a pas assez de patients à étudier pour obtenir des résultats concluants.
La clé d'un diagnostic efficace et rapide en ce moment (à l'exception des maladies rares non génétiques, comme celles causées par des parasites) se trouverait dans l'application des technologies de séquençage à haut débit (NGS). Cela permettrait également une prévention des maladies héréditaires. Curieusement, une chose positive qui a pu être obtenue est que l'étude par NGS de patients atteints de maladies rares a permis de découvrir de nouveaux gènes et fonctions inconnus jusqu'à présent. Et ses résultats permettent une médecine personnalisée et spécifique qui se complète par la connaissance de la cause de la maladie.
On comprend mieux avec des exemples
Comme l'être humain est aussi curieux que morbide, voyons quelques exemples de maladies rares qui existent et sont recensées.
- Maladie de Gaucher : L'une des plus anciennes enregistrées, en 1882, par le médecin français Philippe Gaucher. Lors de l'autopsie d'un patient, il a découvert que sa rate ainsi que les cellules de sa rate étaient hypertrophiées, l'un des symptômes caractéristiques de la maladie. La cause est une mutation du gène GBA, autosomique récessive, qui produit une enzyme appelée glucocérébrosidase. Elle a plusieurs fonctions, la principale étant de dégrader le glucocérébroside, un composant de la membrane cellulaire, en glucose et en graisse. Sans l'enzyme, le glucocérébroside s'accumule dans les cellules, en particulier les macrophages, et finit par endommager les organes. Dans 95 % des cas, il s'agit du type 1, qui n'affecte pas le cerveau. Le type 3 affecte le cerveau progressivement, bien que pas dès la naissance. Et le type 2 affecte le cerveau de manière très grave dès la naissance. Létalement très grave.
- Déficit en ribose-5-phosphate isomérase : La deuxième maladie génétique la plus rare enregistrée dans l'histoire, derrière la maladie de Fields (avec seulement deux patientes, des jumelles identiques). Dans ce déficit, depuis 1984, il n'y a eu que 4 patients diagnostiqués avec la maladie. Chez l'un des patients, ils ont vu que le gène qui code la protéine, le RPIA, avait un allèle non fonctionnel et un autre qui produisait une enzyme partiellement active. Curieusement, l'allèle partiellement fonctionnel était capable de produire suffisamment de protéine active selon le type de cellule dont il s'agissait, avec des cellules affectées et d'autres normales. Les patients présentaient des dommages progressifs à la substance blanche du cerveau et une accumulation de deux composés, le ribitol et le D-arabitol.
- Syndrome de Bardet-Biedl : Autre maladie autosomique récessive, c'est une maladie où les cils cellulaires (petits cylindres sur la membrane externe de certaines cellules) présentent des altérations. Jusqu'à 14 gènes, appelés gènes BBS, sont associés à la maladie. Ce qui est intéressant, c'est qu'étant récessive, les patients peuvent avoir la maladie, même si tous les gènes ont au moins un allèle sain. Pourquoi ? Des patients ont été enregistrés avec un allèle pathologique et un allèle sain du BBS1. Il en va de même pour le gène BBS10 : un sain et un pathologique. Dans des conditions normales, il n'y aurait pas de maladie. Mais dans ce cas, la combinaison de deux allèles mutés de gènes différents était capable de provoquer la pathologie. Nous sommes dans un cas d'hérédité digénique : la maladie est causée par la mutation de deux gènes différents, même s'ils conservent un allèle sain.
Avoir une maladie rare, c'est rare, mais si tu veux jouer la sécurité et vérifier certaines d'entre elles, tu peux acheter l' analyse génétique Advanced de tellmeGen et voir à quel point tu es spécial.
