„Czy mam cholesterol? Twoje DNA Ci odpowie

Wysoki poziom cholesterolu we krwi, czyli hipercholesterolemia, to jeden z problemów metabolicznych, co do którego osiągnięto największą świadomość społeczną. Ludzie martwią się o swój cholesterol i starają się utrzymywać go na niskim poziomie.

Co jednak w sytuacji, gdy ten problem towarzyszy Ci od urodzenia? Mamy wtedy do czynienia z hipercholesterolemią rodzinną – dyslipidemią genetyczną.

Nadmiar nie jest dobry

Cholesterol, mimo swojej złej sławy, jest niezbędnym lipidem w komórkach eukariotycznych. Znajduje się w ich błonie komórkowej i jest konieczny dla jej płynności oraz prawidłowego funkcjonowania.

Oprócz bycia częścią błon komórkowych, jest prekursorem witaminy D, wielu hormonów płciowych, hormonów kortykosteroidowych oraz soli żółciowych. Dlatego praktycznie wszystkie komórki są zdolne do jego syntezy w siateczce śródplazmatycznej gładkiej, wykorzystując do tego acetylo-CoA. Jego degradacja jest nieco skomplikowana.

 Przekształca się w kwasy i sole żółciowe, trafia do żółci i jest wydalany z kałem. Nie jesteśmy w stanie rozłożyć go całkowicie – lepiej radzimy sobie z jego produkcją.

Jego regulacja w organizmie odbywa się poprzez kontrolowanie cholesterolu obecnego w siateczce śródplazmatycznej komórek. Organizm bierze pod uwagę cholesterol dostarczany z zewnątrz (w diecie) i zmniejsza lub zwiększa syntezę w zależności od ilości spożytej substancji.

Cholesterol, jak na lipid przystało, jest nierozpuszczalny w wodzie. Aby go transportować, trzeba uciec się do pewnych sztuczek. Łączy się on w duże kompleksy zwane lipoproteinami, które mają zdolność wiązania go w swoim wnętrzu i przemieszczania po organizmie. Komórki potrzebujące cholesterolu wystawiają receptory, aby wyłapywać lipoproteiny krążące w ciele. Główne z nich to:

• Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL): Jej główną funkcją jest transport cholesterolu do komórek, które go potrzebują. Wysokie wartości są silnie powiązane z chorobami sercowo-naczyniowymi, co dało jej przydomek „złego cholesterolu”. Zalecany optymalny poziom to 100 mg/dL lub mniej.

• Lipoproteina o bardzo niskiej gęstości (VLDL): Pochodzi z wątroby i jest prekursorem LDL.

• Lipoproteina o wysokiej gęstości (HDL): Transportuje cholesterol do wątroby. Ma zdolność zbierania cholesterolu z naczyń krwionośnych i przenoszenia go do wątroby, usuwając go z krążenia, co dało jej przydomek „dobrego cholesterolu”. W przeciwieństwie do LDL, pożądane są wysokie stężenia; wartości optymalne to powyżej 60 mg/dL.

Wysoki poziom cholesterolu, zwłaszcza w postaci LDL, powoduje jego przywieranie do ścian tętnic, zwężając je i tworząc blaszki miażdżycowe. Zaczyna się od miażdżycy, co z czasem prowadzi do poważniejszych chorób sercowo-naczyniowych. Jest to hiperlipidemia.

Objawy hipercholesterolemii to skurcze nóg podczas chodzenia, złogi tłuszczu na skórze i powiekach (żółtaki), ból w klatce piersiowej, problemy z krążeniem krwi. Wykonuje się badania poziomu cholesterolu we krwi. Są one proste i szybkie, koncentrują się na sprawdzeniu poziomu cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów.

W przeciwieństwie do innych patologii, hipercholesterolemia jest łatwa do zrozumienia. Cholesterol przykleja się do tętnic, usztywnia je i zmniejsza ich światło. Zwiększa ryzyko ich zatkania i może prowadzić do śmierci.

Genetycznie nieunikniony nadmiar

Hipercholesterolemia rodzinna powoduje podwyższony poziom cholesterolu, także w jego formie LDL. Można powiedzieć, że jest to cholesterol dziedziczny, rodzinny problem z wysokim cholesterolem. Z powodu tej patologii występuje oporność na standardowe leczenie, a kontrola poziomu tego lipidu jest skomplikowana. Jakby tego było mało, większość postaci tej choroby jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.

Wystarczy odziedziczyć jeden nieprawidłowy gen, aby cierpieć na tę chorobę. Ponieważ jest to choroba występująca od urodzenia, powoduje komplikacje w bardzo młodym wieku. Istnieje ryzyko sercowo-naczyniowe u dzieci, a w okresie dojrzewania odnotowuje się przypadki choroby wieńcowej przed 20.

Rokiem życia. Częstość występowania tej formy heterozygotycznej (jedna zmieniona kopia) wynosi około 1 na 250 osób. Forma homozygotyczna (obie kopie zmienione) jest rzadsza, 1 na 300 000 osób, choć liczby te różnią się w zależności od populacji.

Wśród przyczyn wyróżnia się trzy geny, które pojawiają się najczęściej:

1. LDLR: Koduje receptor LDL i jest najczęściej zmutowanym genem. Jest to zrozumiałe, biorąc pod uwagę, że zarejestrowano ponad 1000 różnych mutacji. Jeśli receptor nie działa prawidłowo, LDL nie może wchodzić w interakcje z komórkami potrzebującymi cholesterolu i gromadzi się we krwi. Osoby dotknięte chorobą rozwijają choroby sercowo-naczyniowe przed 50. rokiem życia.

2. APOB: Koduje białko apolipoproteinę B. Jest to główny składnik białkowy VLDL i LDL. Mierzy się jego poziom we krwi, wykorzystując fakt, że jest reprezentatywny dla poziomu LDL i VLDL. Mutacje w tym przypadku zmieniają zdolność kompleksów białkowych do łączenia się z receptorem. Uniemożliwiając wiązanie, komórki nie mogą wchłonąć tych cząsteczek, a cholesterol pozostaje w krążeniu.

3. PCSK9: Koduje białko konwertazę subtilizyny/keksyny typu 9. Przepraszamy za długą nazwę. Jej działanie jest interesujące; łączy się z receptorem LDL, tworząc kompleks, który jest następnie degradowany przez komórkę. Im więcej PCSK9 jest produkowane, tym mniej receptorów LDL komórki prezentują na zewnętrznej powierzchni swojej błony. I tym więcej cholesterolu znajduje się w krwiobiegu.

Te trzy geny odpowiadają za 60-80% wszystkich zarejestrowanych przypadków hipercholesterolemii rodzinnej i wszystkie trzy dziedziczone są autosomalnie dominująco. Jednak osoby homozygotyczne pod względem zmutowanego genu będą miały bardziej agresywną postać choroby.

 Choroba może być również wielogenowa. Chociaż te geny są w stanie same wywołać hipercholesterolemię, mutacje nie wykluczają się wzajemnie. W 50% przypadków pacjent miał mutacje w więcej niż jednym genie. Istnieją pewne geny wywołujące chorobę, które są recesywne, jak gen LDLRAP1.

 Aby wystąpiła hipercholesterolemia, potrzebne są dwie nieprawidłowe kopie.

Przełom w leczeniu cholesterolu: statyny i ich skuteczność

Statyny bez wątpienia stanowiły punkt zwrotny w leczeniu hipercholesterolemii.

Formalnie nazywane inhibitorami reduktazy HMG-CoA, obniżają poziom cholesterolu w krążeniu.

Reduktaza HMG-CoA to enzym biorący udział w syntezie cholesterolu. Gdy statyny hamują ten enzym, szlak cholesterolu zostaje zablokowany, a jego endogenna produkcja przez organizm jest uniemożliwiona. Grupa ta była poszukiwana celowo.

Naukowcy najpierw wyznaczyli reduktazę HMG-CoA jako cel terapeutyczny, a następnie szukali związków, które na nią zadziałają. Wiadomo było, że ten krok jest kluczowym ogranicznikiem w biosyntezie cholesterolu.

Uzyskano również dodatkową korzyść: zmniejszając produkcję cholesterolu w wątrobie, narząd ten produkował więcej receptorów LDL, aby wyłapywać cholesterol z krwi.

Pierwsze statyny miały ograniczone zastosowanie ze względu na toksyczność i były pozyskiwane głównie z kultur grzybów. Jedną z pierwszych wprowadzonych na rynek była lowastatyna, stosowana do dziś.

Fluwastatyna była pierwszą całkowicie syntetyczną statyną, która weszła na rynek w tym samym czasie co prawastatyna.

 Od tego czasu pojawiały się nowe warianty, takie jak symwastatyna, rozuwastatyna i pitawastatyna.

Są to leki dobrze tolerowane, testowane i udoskonalane od dziesięcioleci. Dlatego, mimo że istnieją inne leki – czy to blokujące inne szlaki, czy wiążące kwasy żółciowe – statyny są dominujące. Dopuszcza się nawet ich stosowanie u dzieci, zwłaszcza u tych z postaciami homozygotycznymi, które są znacznie poważniejsze. Niezbędne w zapobieganiu hipercholesterolemii są również: kontrola diety, ćwiczenia fizyczne, niepalenie tytoniu, kontrolowanie nadciśnienia tętniczego i regularne badania.

Advanced test genetyczny tellmeGen to kolejna niepodważalna pomoc w profilaktyce i leczeniu, a dzięki sekcji farmakogenetyki możesz lepiej zrozumieć, jak każda statyna działa w Twoim organizmie.