Choroby rzadkie: częste rzadkości

Pierwszą rzeczą, aby zrozumieć chorobę rzadką jest… wiedzieć, co nazywamy chorobą rzadką. Choroba jest definiowana jako rzadka na podstawie jej prewalencji (częstości występowania) w społeczeństwie. A według społeczeństwa wymogi dotyczące prewalencji się zmieniają. Lub nawet nie istnieją. Światowa Organizacja Zdrowia definiuje chorobę rzadką jako taką, która dotyka jednej lub mniej osób na 2000. Choć indywidualnie są mało częste, łącznie ponad 300 milionów ludzi na całym świecie jest nosicielami choroby rzadkiej.

Zarejestrowanych 6000–10 000 chorób rzadkich dotyka 3–8% światowej populacji. Dlaczego liczba chorób jest tak szeroka? Właśnie dlatego, że definicja zmienia się w zależności od organu lub regionu, w którym pytasz, a w zależności od źródła liczba ta jest różna. W Stanach Zjednoczonych obecność musi wynosić poniżej 200 000 chorych w całym kraju, w Japonii poniżej 50 000 chorych w całym kraju, a w Wielkiej Brytanii potrzeba jednej osoby na 2000. W 2015 roku istniało 296 różnych definicji podanych przez 1109 różnych organizacji.

Innym terminem, używanym czasem błędnie jako synonim, jest „orphan disease” (choroba sieroca), czyli te choroby, w które przemysł farmaceutyczny nie inwestuje. Często są to choroby rzadkie, ale inne to patologie o wysokiej prewalencji w grupach populacji, których nie byłoby stać na leczenie.

Dlatego przemysł farmaceutyczny je ignoruje. Niska częstość występowania tych chorób jest problemem samym w sobie. W razie wątpliwości pacjenci ci będą diagnozowani na inne schorzenia o podobnych objawach, ale większej zapadalności w populacji, co prowadzi do niewłaściwego leczenia. Niektórzy nigdy nie zostaną poprawnie zdiagnozowani. W Wielkiej Brytanii średnio pacjent dotknięty chorobą rzadką, zanim uzyska ostateczną diagnozę, przejdzie przez 3 błędne diagnozy, odwiedzi 5 różnych lekarzy i zajmie to 4 lata. A większość z nich zaczyna się już w dzieciństwie jednostki, naznaczając życie zarówno pacjenta, jak i jego rodziny.

Poszukiwanie właściwej diagnozy i różne niewłaściwe terapie nie tylko wpływają na chorych, ale powodują dodatkowe straty czasu i pieniędzy w służbie zdrowia. A do tego później mniej niż 3% ma odpowiednie leczenie farmakologiczne. A jeśli już jest, to droższe. Szacuje się, że koszt pacjenta, który musi używać leków sierocych, jest około 4,8 razy wyższy niż pacjenta konwencjonalnego.

Geny zawsze rządzą

Z 40–80% tych chorób mających podłoże genetyczne i około 4000 schorzeń dziedzicznych pośród nich, stanowią one większość zarejestrowanych chorób rzadkich. Choroby monogenowe nazywane są tak, ponieważ odpowiedzialna za chorobę jest zmiana w pojedynczym genie. Są to choroby jednego genu. Genem nazywamy podstawową jednostkę dziedziczenia, cząstkę materiału genetycznego, specyficzną sekwencję DNA, która niesie informację dla konkretnego białka lub funkcji. Krótka wstawka: chromosomy u człowieka występują podwójnie, jedna kopia od ojca i jedna od matki, dlatego mamy również dwie kopie każdego genu. A każdy wariant, każda alternatywa tego samego genu nazywana jest allelem. Jeśli osoba ma dwa takie same allele genu, jest homozygotą dla tego genu. Jeśli ma dwa różne allele, jest heterozygotą dla tego genu. A czasami niektóre z alleli są patologiczne. Jeśli przy tylko jednym patologicznym allelu masz chorobę, jest to choroba dominująca. Jeśli potrzebne są dwa patologiczne allele, ponieważ zdrowy allel może skompensować ten „negatywny”, jest to choroba recesywna. Na przykład, gdyby gen był konkretną marką samochodu, allelami byłyby wszystkie samochody tej marki, jakie kiedykolwiek powstały. Włącznie z tymi, które przez błędy fabryczne wyjechały z pięcioma kołami, bez silnika lub z kozą za kierownicą. To nadal ten sam samochód, ale wolisz go nie kupować. Choroby rzadkie stanowią również większość anomalii wrodzonych (zmian, które powstają u jednostki przed narodzinami). W tej grupie prawie 70% chorób dotyczy układu nerwowego. Typowymi objawami w tych chorobach są zaburzenia rozwoju neuronalnego i neurodegeneracja. Skutkują one chorobami przewlekłymi, postępującymi i wyniszczającymi o wysokiej śmiertelności. Ponadto niewielka liczba chorych oznacza również mało informacji o chorobie. Nawet przy prawidłowej diagnozie brak wiedzy o problemie ogranicza odpowiedzi, jakich można udzielić. Nie ma wystarczającej liczby pacjentów do przebadania, aby uzyskać rozstrzygające wyniki. Kluczem do skutecznej i szybkiej diagnozy w tej chwili (z wyjątkiem niegenetycznych chorób rzadkich, takich jak te wywoływane przez pasożyty) byłoby zastosowanie technologii sekwencjonowania masowego (NGS). Pozwoliłoby to również na profilaktykę chorób dziedzicznych. Co ciekawe, pozytywnym aspektem jest to, że badania metodą NGS pacjentów z chorobami rzadkimi pozwoliły odkryć nowe geny i funkcje nieznane do tej pory. A ich wyniki pozwalają na medycynę spersonalizowaną i specyficzną, która uzupełnia wiedzę o przyczynie choroby.

Na przykładach rozumie się lepiej

Ponieważ istota ludzka jest równie ciekawska, co chorobliwie zafascynowana, zobaczmy kilka przykładów chorób rzadkich, które istnieją i są zarejestrowane.

• Choroba Gauchera: Jedna z najstarszych zarejestrowanych, w 1882 roku, przez francuskiego lekarza Philippe’a Gauchera. Podczas autopsji pacjenta odkrył on, że zarówno śledziona, jak i same komórki śledziony były powiększone, co jest jednym z charakterystycznych objawów choroby. Przyczyną jest mutacja w genie GBA, autosomalna recesywna, która wytwarza enzym zwany glukocerebrozydazą. Ma on kilka funkcji, z których główną jest rozkład glukocerebrozydu, składnika błony komórkowej, na glukozę i tłuszcz. Bez enzymu glukocerebrozyd gromadzi się w komórkach, zwłaszcza w makrofagach, i ostatecznie uszkadza narządy. W 95% przypadków jest to tzw. typ 1, który nie atakuje mózgu. Typ 3 atakuje mózg powoli, choć nie od urodzenia. A typ 2 atakuje mózg bardzo poważnie od urodzenia. Śmiertelnie poważnie.

• Niedobór izomerazy rybozo-5-fosforanowej: Druga najrzadsza choroba genetyczna zarejestrowana w historii, zaraz za chorobą Fieldsa (z zaledwie dwiema pacjentkami, identycznymi bliźniaczkami). W przypadku tego niedoboru od 1984 roku jest zaledwie 4 pacjentów zdiagnozowanych na tę chorobę. U jednego z pacjentów zauważono, że gen kodujący białko, RPIA, miał jeden niefunkcjonalny allel, a drugi produkował enzym częściowo aktywny. Co ciekawe, częściowo funkcjonalny allel był w stanie wyprodukować wystarczającą ilość aktywnego białka w zależności od rodzaju komórki, co skutkowało obecnością komórek chorych i innych normalnych. Pacjenci wykazywali postępujące uszkodzenia istoty białej mózgu i akumulację dwóch związków: rybitolu i D-arabitolu.

• Zespół Bardeta-Biedla: Kolejna choroba autosomalna recesywna, w której rzęski komórkowe (małe cylindry na zewnętrznej błonie niektórych komórek) wykazują zmiany. Do 14 genów, zwanych genami BBS, jest powiązanych z tą chorobą. Interesujące jest to, że będąc chorobą recesywną, pacjenci mogą na nią chorować, nawet jeśli wszystkie geny mają co najmniej jeden zdrowy allel. Dlaczego? Zarejestrowano pacjentów, którzy mieli jeden allel patologiczny i jeden zdrowy genu BBS1. To samo dla genu BBS10: jeden zdrowy i jeden patologiczny. W normalnych warunkach nie byłoby choroby. Ale w tym przypadku kombinacja dwóch zmutowanych alleli różnych genów była w stanie wywołać patologię. Mamy tu do czynienia z przypadkiem dziedziczenia digenicznego: choroba powstaje w wyniku mutacji w dwóch różnych genach, mimo zachowania zdrowego allelu.

Posiadanie choroby rzadkiej jest rzadkie, ale jeśli chcesz mieć pewność i sprawdzić niektóre z nich, możesz kupić analizę genetyczną Advanced od tellmeGen i zobaczyć, jak bardzo wyjątkowy jesteś.