Mange patologier som er nevnt i denne bloggen har relativ arvelighet fordi de er polygeniske og miljøfaktorer har sterk innflytelse, for eksempel allergier eller Crohns sykdom.
Cystisk fibrose faller ikke inn under den kategorien.
Det er en kronisk, genetisk forårsaket patologi med autosomal recessiv arv. Patologien er forårsaket av et enkelt gen, men det er nødvendig å ha to unormale kopier for å utvikle sykdommen. Hvis en person har ett normalt gen og ett unormalt gen, er de bærer.
Synderen er CFTR-genet, et akronym for Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
CFTR-genet og informasjonen det inneholder
CFTR-genet bærer informasjonen for å kode for et protein som fungerer som en natriumkanal. Det binder seg til cellemembranen og lar natriumioner passere ut av cellen.
På denne enkle måten bidrar det til å kontrollere viskositeten til kroppens sekreter. Derfor er en av de klassiske testene for å oppdage sykdommen å måle saltinnholdet i den berørte personens svette.
Dette proteinet er viktigere enn det først ser ut til.
For det første finnes det i alle eksokrine kjertler (inkludert bukspyttkjertelen og leveren, blant annet), tarmene og luftveiene.
Som en kanal for natriumutstrømning fungerer det i koordinasjon med andre ionekanaler. Natriumreabsorpsjon er nødvendig for å opprettholde en positiv elektrokjemisk gradient.
Det mistenkes også for å spille en rolle i konsentrasjonen av kolesterol og andre lipider i cellen generelt, og i membranen spesielt.
Når cystisk fibrose oppstår, er lungene det primært berørte organet, etterfulgt av tarmene, bukspyttkjertelen og leveren. I alle disse tilfellene forårsaker det opphopning av tykt, klissete slim som svekker normal organfunksjon.
I 2020 var gjennomsnittlig levealder for pasienter rundt 50 år, og den øker.
Blant kroniske lungesykdommer er det en av de vanligste. I Europa er forekomsten 1 av 2500 til 5000 mennesker, noe som gjør det til regionen med høyest frekvens i verden.
Antallet bærere er imidlertid mye høyere. Det antas at i USA bærer 1 av 30 personer en variant av sykdommen.
Arven etter CFTR
Arv er enkel; et eksempel på Mendelsk arv:
- Begge foreldre rammet, barn rammet. Hvilket resultat forventet du?
- Én rammet forelder og én bærer, 50 % sjanse for et rammet barn og 50 % sjanse for et bærerbarn.
- Én rammet forelder og én frisk forelder, 100 % sjanse for et bærerbarn (det vil alltid være ett unormalt gen og ett friskt gen).
- To bærerforeldre, 25 % sjanse for et friskt barn, 50 % sjanse for et bærerbarn, 25 % sjanse for et rammet barn.
- To friske foreldre, friske barn. Dette alternativet var lett å gjette.
Å være bærer er heller ikke bare moro og spill. Tidligere studier har teoretisert at personer som bærer unormale varianter av genet har en større predisposisjon for sykdommer som bronkitt og lungekreft, selv om organet i praksis fungerer normalt.
Sykdommen er imidlertid ikke den samme for alle. Selv om to personer har patologien, trenger de ikke nødvendigvis å vise den. Dette kalles penetrans, et klassisk kjennetegn ved monogene sykdommer.
Penetrans er andelen individer som bærer en bestemt genetisk variant og uttrykker den tilsvarende fenotypen, egenskapene som er assosiert med den varianten. En sykdom forårsaket av en mutasjon med 80 % penetrans indikerer at 80 % av personene med de ansvarlige variantene vil ha sykdommen. Og 20 % vil bli skånet.
I vårt tilfelle er penetrans antallet individer med cystisk fibrose av det totale antallet individer med patogene alleler for CFTR-genet.
I tilfelle av cystisk fibrose avhenger penetransen av mutasjonen som er ansvarlig for den unormale aktiveringen av CFTR-genet. De fleste av de mer alvorlige mutasjonene har også fullstendig penetrans (100 %). Men generelt varierer penetransen sterkt, avhengig av den genetiske varianten hos hver pasient.
Vent, attraktive forfatter, hva mener du med mer alvorlige mutasjoner? Avhenger alvorlighetsgraden av mutasjonen?
Her kommer vi inn i en annen faktor: ekspressivitet. Den samme sykdommen kan gi forskjellige symptomer og effekter hos pasienter. Dette kalles variabel ekspressivitet, men i begge tilfeller er det de to personene som blir påvirket. Sykdommens intensitet og alvorlighetsgrad endres.
Miljøfaktorer må tas i betraktning i alvorlighetsgraden. En person med fedme, eller en røyker, vil oppleve en forverring av symptomene sine på grunn av genetikken sin.
Variabiliteten til cystisk fibrose er enorm fordi det er en sykdom som rammer flere organer. Videre er det mer enn 2000 registrerte varianter for CFTR-genet, hvorav mange kan forårsake sykdommen.
De er alle cystisk fibrose, men noen mer enn andre.
Nyere studier har begynt å ta hensyn til denne variasjonen, samt de viktigste organene som er berørt hos hver pasient, for å utvikle personlige behandlinger.
Basert på effektene av mutasjonen, er cystisk fibrose delt inn i forskjellige kategorier:
- Mutasjoner som påvirker syntesen. Disse forstyrrer proteinproduksjonen, alt fra at proteinet ikke produseres i det hele tatt til dets ufullstendige frigjøring. Pasienter mangler kloridkanalen fullstendig; alvorlighetsgraden av denne mutasjonen er svært høy.
- Mutasjoner som påvirker proteinprosessering. Proteinet syntetiseres, men det er abnormaliteter i påfølgende trinn, for eksempel folding. Proteinet kan ikke fungere, og cellen bryter det ned når den gjenkjenner det som defekt. Den vanligste mutasjonen, ΔF508, tilhører denne gruppen.
- Mutasjoner som påvirker kanalen. Disse mutasjonene forhindrer at kanalen åpner seg og fører til at den forblir lukket. Proteinet er tilstede, men det er ikke funksjonelt.
- Mutasjoner som påvirker konduktansen. Klorid har problemer med å bevege seg gjennom kanalen, men proteinet er tilstede, plassert i cellemembranen, og utfører noe av sin funksjon (om enn ineffektivt). Blant de mindre gunstige alternativene er dette et av de beste.
- Mutasjoner som forårsaker delvis produksjon. Det finnes funksjonelt protein, men mindre enn det burde være.
Noen eksperter legger til en ny kategori: mutasjoner som endrer måten CFTR-proteinet samhandler med andre kanaler. Mangel på koordinering i ionekanaler.
Som du kan se, har CFTR-genet benyttet enhver anledning til å være komplekst og gjort det beste ut av det. Derfor undersøker tellmeGens genetiske analyse mange forskjellige varianter for å sikre at det fungerer normalt.
