Een hoog cholesterolgehalte in het bloed, hypercholesterolemie, is een van de stofwisselingsproblemen waarvoor het maatschappelijk bewustzijn het grootst is geworden. Mensen maken zich zorgen over hun cholesterol en proberen het op een laag niveau te houden.
Maar wat gebeurt er wanneer dit probleem al vanaf de geboorte aanwezig is? Dan spreken we van familiaire hypercholesterolemie, een genetische dyslipidemie.
Overdaad is nooit goed
Cholesterol heeft ondanks zijn slechte reputatie een essentiële rol als lipide in eukaryote cellen. Het bevindt zich in hun plasmamembraan en is noodzakelijk voor de vloeibaarheid en een goede werking ervan.
Naast zijn functie als onderdeel van de plasmamembranen is het ook een voorloper van vitamine D, veel geslachtshormonen, corticosteroïde hormonen en galzouten.
Daarom zijn praktisch alle cellen in staat het zelf te synthetiseren, in het glad endoplasmatisch reticulum, met behulp van acetyl-CoA.
De afbraak ervan is vrij ingewikkeld. Het wordt omgezet in galzuren en galzouten, toegevoegd aan de gal en vervolgens met de ontlasting uitgescheiden. We zijn niet in staat het volledig af te breken; het aanmaken ervan gaat ons beter af.
De regulatie van cholesterol in het lichaam gebeurt door het cholesterolgehalte in het endoplasmatisch reticulum van de cellen te controleren. Het organisme houdt rekening met cholesterol dat van buitenaf wordt opgenomen (via de voeding) en verlaagt of verhoogt de synthese afhankelijk van wat er wordt ingenomen.
Cholesterol is, zoals elk lipide, onoplosbaar in water. Om het te transporteren moet het lichaam een kunstgreep toepassen. Het bindt zich aan grote complexen die lipoproteïnen worden genoemd, die het kunnen vastleggen en door het lichaam kunnen vervoeren.
Cellen die cholesterol nodig hebben, plaatsen receptoren om de lipoproteïnen op te vangen die door het lichaam circuleren. De belangrijkste zijn:
- Lipoproteïne met lage dichtheid (LDL). De belangrijkste functie is cholesterol naar de cellen te vervoeren die het nodig hebben. Hoge waarden hangen sterk samen met hart- en vaatziekten, waardoor het de bijnaam “slechte cholesterol” heeft gekregen. Optimale waarden liggen op 100 mg/dL of lager.
- Lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL). Deze zijn afkomstig uit de lever en zijn voorlopers van LDL.
- Lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL). Deze vervoeren cholesterol naar de lever. Ze kunnen cholesterol uit de bloedvaten opnemen en naar de lever brengen, waardoor het uit de bloedsomloop wordt verwijderd. Daarom worden ze “goede cholesterol” genoemd. In tegenstelling tot LDL is het wenselijk om HDL in hogere concentraties te hebben; optimale waarden liggen boven 60 mg/dL.
Hoge cholesterolwaarden, vooral in de vorm van LDL, zorgen ervoor dat cholesterol zich aan de wanden van de slagaders hecht, waardoor deze vernauwen en er plaques ontstaan. Dit begint met atherosclerose en kan na verloop van tijd uitmonden in ernstigere cardiovasculaire aandoeningen. Het is een vorm van hyperlipidemie.
Symptomen van hypercholesterolemie zijn krampen in de benen tijdens het lopen, vetafzettingen in de huid en oogleden, pijn op de borst en problemen met de bloedcirculatie.
Er worden bloedtesten uitgevoerd om cholesterol te meten. Deze zijn eenvoudig en snel en richten zich op het controleren van cholesterol-, LDL- en triglyceridenwaarden.
In tegenstelling tot andere aandoeningen is hypercholesterolemie eenvoudig te begrijpen. Cholesterol hecht zich aan de slagaders, maakt ze harder en verkleint de doorgang. Dat verhoogt het risico op verstopping en kan tot de dood leiden.
Genetisch onvermijdelijke overmaat
Familiaire hypercholesterolemie veroorzaakt verhoogde cholesterolwaarden, en dan vooral in de vorm van LDL. Je zou kunnen zeggen dat het om erfelijke cholesterol gaat, een familiair probleem van hoog cholesterol. Door de aandoening is er weerstand tegen de gebruikelijke behandelingen, en is het moeilijk om de waarden van dit lipide onder controle te houden.
Alsof dat nog niet genoeg is, worden de meeste vormen van de ziekte autosomaal dominant overgeërfd. Je hoeft slechts één afwijkend gen te erven om de aandoening te ontwikkelen.
Omdat het om een ziekte gaat die vanaf de geboorte aanwezig is, veroorzaakt zij al op zeer jonge leeftijd complicaties. Er bestaat een cardiovasculair risico bij kinderen en tijdens de adolescentie, met geregistreerde gevallen van coronaire hartziekte vóór het 20e levensjaar.
De incidentie van deze heterozygote vorm (één veranderde kopie) bedraagt ongeveer 1 getroffen persoon op 250 mensen. De homozygote vorm (twee veranderde kopieën) komt minder vaak voor, ongeveer 1 op 300.000 mensen, hoewel dit afhankelijk is van de populatie.
Van de oorzakelijke genen zijn er drie die het vaakst voorkomen:
- LDLR. Dit gen codeert voor de LDL-receptor en is het vaakst gemuteerde gen. Dat is deels begrijpelijk als je bedenkt dat er meer dan 1000 verschillende mutaties van bekend zijn. Als de receptor niet goed werkt, kunnen LDL-deeltjes niet goed interageren met de cellen die cholesterol nodig hebben, waardoor ze zich in het bloed ophopen. Getroffenen ontwikkelen hart- en vaatziekten vóór hun 50e jaar.
- APOB. Dit gen codeert voor het eiwit apolipoproteïne B. Het is het belangrijkste eiwitbestanddeel van VLDL en LDL. De waarden ervan worden in het bloed gemeten, omdat ze representatief zijn voor LDL- en VLDL-niveaus. Mutaties veranderen in dit geval het vermogen van de eiwitcomplexen om zich aan de receptor te binden. Als die binding wordt verhinderd, kunnen de cellen deze moleculen niet opnemen en blijft cholesterol in de bloedsomloop.
- PCSK9. Dit gen codeert voor het eiwit proproteïneconvertase subtilisine/kexine type 9. Een lange naam, inderdaad. De werking ervan is interessant: het bindt zich aan de LDL-receptor en vormt een complex dat vervolgens door de cel wordt afgebroken. Hoe meer PCSK9 wordt geproduceerd, hoe minder LDL-receptoren de cellen aan de buitenkant van hun membraan hebben. En hoe meer cholesterol er in de bloedbaan aanwezig zal zijn.
Deze drie genen zijn verantwoordelijk voor 60-80% van alle geregistreerde gevallen van familiaire hypercholesterolemie, en alle drie worden ze autosomaal dominant overgeërfd. Mensen die homozygoot zijn voor het gemuteerde gen zullen echter een agressievere vorm van de aandoening hebben.
De ziekte kan ook polygene oorzaken hebben. Hoewel deze genen op zichzelf hypercholesterolemie kunnen veroorzaken, sluiten mutaties elkaar niet uit. Bij 50% van de gevallen had de patiënt mutaties in meer dan één gen.
Er zijn ook enkele genen die de ziekte veroorzaken maar recessief zijn, zoals het LDLRAP1-gen. Er zijn dan twee afwijkende kopieën nodig om hypercholesterolemie te krijgen.
Een keerpunt in de cholesterolemie: statines en hun werkzaamheid
Statines vormden zonder twijfel een keerpunt in de behandeling van hypercholesterolemie.
Formeel worden ze HMG-CoA-reductaseremmers genoemd en ze verlagen het cholesterol dat in de bloedsomloop aanwezig is.
HMG-CoA-reductase is een enzym dat betrokken is bij de synthese van cholesterol. Wanneer statines dit enzym remmen, wordt de cholesterolroute geblokkeerd en wordt de endogene productie door het lichaam verhinderd.
Deze groep geneesmiddelen is heel doelgericht ontwikkeld. Onderzoekers identificeerden eerst HMG-CoA-reductase als therapeutisch doelwit en zochten daarna naar verbindingen die daarop konden inwerken. Het was al bekend dat deze stap een belangrijke beperkende factor was in de biosynthese van cholesterol.
Daarnaast werd nog een ander voordeel bereikt: doordat de lever minder cholesterol produceerde, ging dit orgaan meer LDL-receptoren aanmaken om cholesterol uit het bloed op te nemen.
De eerste statines hadden een beperkt gebruik vanwege hun toxiciteit en werden meestal verkregen uit schimmelkweken. Een van de eerste die op de markt kwam was lovastatine, die vandaag de dag nog steeds wordt gebruikt.
Fluvastatine was de eerste volledig synthetische statine en kwam tegelijk met pravastatine op de markt.
Sindsdien zijn er nieuwe varianten ontwikkeld, zoals simvastatine, rosuvastatine en pitavastatine.
Het zijn goed verdragen geneesmiddelen die al tientallen jaren worden getest en verfijnd. Daarom zijn statines, hoewel er andere medicijnen bestaan die andere routes blokkeren of galzuren binden, nog steeds dominant. Hun gebruik wordt zelfs aanvaard bij kinderen, vooral bij degenen met de veel ernstigere homozygote vormen.
Ook voor de preventie van hypercholesterolemie zijn controle van de voeding, lichaamsbeweging, niet roken, controle van hoge bloeddruk en regelmatige controles onmisbaar.
De tellmeGen Advanced genetische analyse is ook een onmiskenbare hulp bij preventie en behandeling, dankzij het onderdeel farmacogenetica, zodat je beter kunt begrijpen hoe elke statine in jouw lichaam werkt.
