Mange af de sygdomme, der nævnes i denne blog, har en relativ arvelighed, fordi de er polygeniske, og miljøfaktorer har en stærk indflydelse, som allergier eller Crohns sygdom.
cystisk fibrose kommer ikke under denne kategori.
Det drejer sig om en kronisk sygdom med genetisk årsag og autosomal recessiv arv. Sygdommen skyldes et enkelt gen, men det er nødvendigt at have begge anormale kopier for at udvikle sygdommen. Hvis personen har et normalt gen og et abnormt, er personen en bærer.
Den skyldige er genet CFTR, forkortelse for Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
Genet CFTR og den information, det indeholder
Genet CFTR indeholder informationen til at kode et protein, som fungerer som en natriumkanal. Det binder sig til cellemembranen og tillader natriumioner at passere ud af cellen.
På denne enkle måde hjælper det med at kontrollere organismens sekretions viskositet. Derfor er en af de klassiske tests for at påvise sygdommen måling af salt i sveden hos den berørte person.
Dette protein er vigtigere end det umiddelbart ser ud til.
For det første, fordi det findes i alle eksokrine kirtler (herunder bugspytkirtlen og leveren, blandt andre), tarm og luftveje.
Som kanal for natriumudskillelse fungerer det i koordination med andre ionkanaler. Reabsorption af natrium er nødvendig for at opretholde en positiv elektrochemisk gradient.
Det mistænkes også for at deltage i koncentrationen af kolesterol og andre lipider i cellen generelt og i dens membran specifikt.
Når cystisk fibrose opstår, er det primære organ, der påvirkes, lungerne, efterfulgt af tarm, bugspytkirtel og lever. I alle disse forårsager det ophobning af en klæbrig og tyk slim, der ændrer organernes normale funktion.
I 2020 var den gennemsnitlige forventede levetid for patienter omkring 50 år, og den var stigende.
Bland de kroniske lungesygdomme er den en af de mest almindelige. I Europa er forekomsten 1 ud af hver 2500/5000 personer, hvilket gør regionen til den med den højeste hyppighed i verden.
Antallet af bærere er derimod meget højere. Man tror, at 1 ud af hver 30 personer i USA bærer en variant af sygdommen.
Arven fra CFTR
Arveligheden er enkel, et eksempel på Mendelsk arv:
- Begge forældre syge, børn syge. Hvilket resultat forventede I?
- En syg forælder og en bærer, 50% sygt barn og 50% bærende barn.
- En syg forælder og en rask, 100% bærende barn (der vil altid være et unormalt gen og et normalt gen).
- To bærende forældre, 25% raske børn, 50% bærende børn, 25% syge børn.
- To raske forældre, raske børn. Denne mulighed var let at gætte.
At være bærer er ikke ren fest heller. Tidligere studier har teoretiseret, at personer, der bærer unormale varianter af genet, har en større disposition for sygdomme som bronkitis og lungekræft, selvom organet i praksis fungerer normalt.
Dog er sygdommen ikke ens hos alle. Selvom to personer har sygdommen, betyder det ikke, at de nødvendigvis udvikler den. Dette kalder vi penetrans, en klassiker inden for monogene sygdomme.
Penetrans er andelen af individer, der bærer en bestemt genetisk variant og udtrykker det tilsvarende fænotype, de egenskaber, der er forbundet med den variant. En sygdom forårsaget af en mutation med 80% penetrans indikerer, at 80% af personer med de ansvarlige varianter vil udvikle sygdommen. Og 20% vil være sparet.
I vores tilfælde er penetransen antallet af individer med cystisk fibrose ud af det totale antal individer med patogene alleler for genet. CFTR.
I tilfælde af cystisk fibrose afhænger dens penetrans af den mutation, der er ansvarlig for den unormale aktivering af genet. CFTRDe fleste af de mere alvorlige mutationer har også fuld penetrans (100%). Men generelt varierer penetransen meget afhængigt af den genetiske variation hos den enkelte patient.
Vent, tiltrækkende forfatter, hvad mener du med mere alvorlige mutationer? Afhænger sygdommens alvor af mutationen?
Her kommer en anden faktor ind, ekspressivitet. Den samme sygdom kan give forskellige symptomer og effekter hos patienterne. Dette kaldes variabel ekspressivitet, men i begge tilfælde bliver de to personer påvirket. Intensiteten og alvoren af sygdommen ændres.
Miljøfaktorer skal tages i betragtning ved alvorligheden. En person med fedme eller som ryger, vil forværre de symptomer, de har på grund af deres genetik.
Variabiliteten af cystisk fibrose er enorm, da det er en multiorgansk patologi. Derudover er der registreret mere end 2000 varianter for genet CFTR, hvoraf mange kan forårsage sygdommen.
Alle er cystisk fibrose, men nogle mere end andre.
Nyere studier er begyndt at tage højde for denne variabilitet og de vigtigste organer, der er påvirket hos hver patient, for at udføre personaliserede behandlinger.
Afhængigt af mutationernes virkninger opdeles cystisk fibrose i forskellige kategorier:
- Mutationer, der påvirker syntesen. De forstyrrer fremstillingen af proteinet. Fra at proteinet slet ikke produceres til dets ufuldstændige frigivelse. Patienterne mangler fuldstændigt kloridkanalen, ekspressiviteten i denne kategori er meget alvorlig.
- Mutationer, der påvirker proteinets bearbejdning. Proteinet syntetiseres, men der er unormaliteter i de efterfølgende trin, såsom foldning. Proteinet kan ikke fungere, og cellen nedbryder det, når den genkender det som defekt. Den mest almindelige mutation, ΔF508, tilhører denne gruppe.
- Mutationer, der påvirker kanalen. Disse mutationer gør, at kanalen ikke kan åbne og forbliver lukket. Der er protein, men det er ikke funktionelt.
- Mutationer i ledningsevnen. Klorid har problemer med at bevæge sig gennem kanalen, men proteinet eksisterer, findes i cellemembranen og udfører en del af sit arbejde (selvom det er ineffektivt). Under de dårlige forhold er det en af de bedste muligheder.
- Mutationer, der forårsager delvis produktion. Der er funktionelt protein, men mindre end der burde være.
Nogle eksperter tilføjer en ekstra kategori, som er mutationer, der ændrer CFTR-proteinens arbejde med andre kanaler. En mangel på koordinering i ionkanaler.
Som I kan se, har genet CFTR taget enhver mulighed, det havde for at være komplekst, og udnyttet den. Derfor tellmeGen genetisk analyse analyserer det mange forskellige varianter for at sikre, at det fungerer normalt.
