Monilla tässä blogissa mainituilla sairauksilla on suhteellinen periytyvyys, koska ne ovat polygeenisiä ja ympäristötekijöillä, kuten allergioilla tai Crohnin taudilla, on voimakas vaikutus.
Kystinen fibroosi ei kuulu tähän kategoriaan.
Se on krooninen, geneettinen sairaus, joka periytyy autosomaalisesti peittyvästi. Sairauden aiheuttaa yksi geeni, mutta taudin kehittymiseen tarvitaan kaksi poikkeavaa kopiota. Jos henkilöllä on yksi normaali geeni ja yksi poikkeava geeni, hän on kantaja.
Syyllinen on CFTRgeeni, joka on lyhenne sanoista Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator.
CFTRgeeni ja sen sisältämät tiedot
CFTRgeeni sisältää tiedon, joka koodaa natriumkanavana toimivaa proteiinia. Se sitoutuu solukalvoon ja sallii natriumionien poistumisen solusta.
Tällä yksinkertaisella tavalla se auttaa säätelemään kehon eritteiden viskositeettia. Siksi yksi klassisista testeistä taudin havaitsemiseksi on suolapitoisuuden mittaaminen sairastuneesta henkilöstä hiestä.
Tämä proteiini on tärkeämpi kuin miltä se ensi silmäyksellä näyttää.
Ensinnäkin sitä löytyy kaikista avorauhasista (mukaan lukien mm. haima ja maksa), suolistosta ja hengitysteistä.
Natriumin ulosvirtauskanavana se toimii koordinoidusti muiden ionikanavien kanssa. Natriumin takaisinimeytyminen on välttämätöntä positiivisen sähkökemiallisen gradientin ylläpitämiseksi.
Sen epäillään myös vaikuttavan kolesterolin ja muiden lipidien pitoisuuteen solussa yleensä ja erityisesti sen kalvossa.
Kystisen fibroosin yhteydessä keuhkot ovat ensisijainen sairastunut elin, jota seuraavat suolet, haima ja maksa. Kaikissa näissä se aiheuttaa paksun, tahmean liman kertymistä, joka heikentää normaalia elinten toimintaa.
Vuonna 2020 potilaiden keskimääräinen elinajanodote oli noin 50 vuotta, ja se on nousussa.
Kroonisista keuhkosairauksista se on yksi yleisimmistä. Euroopassa ilmaantuvuus on 1 2 500–5 000 ihmistä kohden, mikä tekee siitä alueen, jolla on maailman korkein esiintyvyys.
Kantajien määrä on kuitenkin paljon suurempi. Yhdysvalloissa uskotaan, että 1 30:stä ihmisestä kantaa taudin varianttia.
CFTR:n periytymismalli
Perintymismalli on suoraviivainen; esimerkki Mendelin periytymismallin mukaisesta mallista:
- Jos molemmat vanhemmat sairastuvat, myös heidän lapsensa sairastuvat. Mitä tulosta odotit?
- Yksi sairastunut vanhempi ja yksi kantaja: 50 %:n todennäköisyys sairastua lapseen ja 50 %:n todennäköisyys kantajalapseen.
- Yksi sairastunut ja yksi terve vanhempi: 100 %:n todennäköisyys kantajalapselle (aina on yksi poikkeava geeni ja yksi terve geeni).
- Kaksi kantajavanhempaa: 25 %:n todennäköisyys terveelle lapselle, 50 %:n todennäköisyys kantajalapselle ja 25 %:n todennäköisyys sairastuneelle lapselle.
- Kaksi tervettä vanhempaa: terveet lapset. Tämä vaihtoehto oli helppo arvata.
Kantajuus ei ole pelkkää leikkiä. Aiemmissa tutkimuksissa on teorioitu, että geenin poikkeavia variantteja kantavilla ihmisillä on suurempi alttius sairauksille, kuten keuhkoputkentulehdukselle ja keuhkosyövälle, vaikka käytännössä elin toimii normaalisti.
Tauti ei kuitenkaan ole sama kaikille. Vaikka kahdella ihmisellä olisi sama geneettinen alttius, he eivät välttämättä sairastu. Tätä kutsutaan penetranssiksi, ja se on klassinen ominaisuus monogeenisissä sairauksissa.
Penetranssi on niiden yksilöiden osuus, joilla on tietty geneettinen variantti ja jotka ilmentävät vastaavaa fenotyyppiä, kyseiseen varianttiin liittyviä ominaisuuksia. Mutaation aiheuttama sairaus, jossa penetranssi on 80 %, osoittaa, että 80 %:lla vastaavan variantin omaavista ihmisistä kehittyy tauti. Ja 20 % säästyy.
Tässä tapauksessa penetranssi on kystistä fibroosia sairastavien yksilöiden lukumäärä kaikista CFTRgeenin patogeenisiä alleeleja omaavista yksilöistä.
Kystisen fibroosin tapauksessa sen penetranssi riippuu mutaatiosta, joka vastaa CFTRgeenin epänormaalista aktivoitumisesta. Useimmilla vakavammilla mutaatioilla on myös täydellinen penetranssi (100 %). Yleisesti ottaen penetranssi kuitenkin vaihtelee suuresti kunkin potilaan geneettisen variantin mukaan.
Odota, viehättävä kirjoittaja, mitä tarkoitat vakavammilla mutaatioilla? Riippuuko vakavuus mutaatiosta?
Tässä kohtaa astuu esiin toinen tekijä: ekspressiivisyys. Sama sairaus voi aiheuttaa erilaisia oireita ja vaikutuksia potilailla. Tätä kutsutaan vaihtelevaksi ekspressiivisyydeksi, mutta molemmissa tapauksissa molemmat ihmiset kärsivät. Taudin voimakkuus ja vakavuus muuttuvat.
Ympäristötekijät on otettava huomioon vakavuudessa. Lihavalla henkilöllä tai tupakoitsijalla oireet pahenevat genetiikan vuoksi.
Kystisen fibroosin vaihtelevuus on valtavaa, koska se on monielinsairaus. Lisäksi CFTRgeenistä on rekisteröity yli 2 000 varianttia, joista monet voivat aiheuttaa taudin.
Kaikki ovat kystistä fibroosia, mutta jotkut enemmän kuin toiset.
Viimeaikaiset tutkimukset ovat alkaneet ottaa huomioon tämän vaihtelun sekä kunkin potilaan tärkeimmät vaurioituneet elimet yksilöllisten hoitojen kehittämiseksi.
Mutaation vaikutuksista riippuen kystinen fibroosi jaetaan eri luokkiin:
- Synteesiin vaikuttavat mutaatiot. Nämä häiritsevät proteiinin tuotantoa, aina proteiinin täydellisestä puuttumisesta sen epätäydelliseen vapautumiseen. Potilailta puuttuu kloridikanava kokonaan; vakavuus tässä luokassa on erittäin korkea.
- Mutaatiot, jotka vaikuttavat proteiinin prosessointiin. Proteiini syntetisoidaan, mutta seuraavissa vaiheissa, kuten laskostumisessa, on poikkeavuuksia. Proteiini ei voi toimia, ja solu hajottaa sen tunnistaessaan sen vialliseksi. Yleisin mutaatio, ΔF508, kuuluu tähän ryhmään.
- Kanavaan vaikuttavat mutaatiot. Nämä mutaatiot estävät kanavan avautumisen ja saavat sen pysymään suljettuna. Proteiini on läsnä, mutta se ei ole toiminnallinen.
- Konduktanssimutaatiot. Kloridilla on vaikeuksia liikkua kanavan läpi, mutta proteiini on olemassa, sijaitsee solukalvossa ja suorittaa osan toiminnoistaan (vaikkakin tehottomasti). Epäedullisimmista vaihtoehdoista tämä on yksi parhaista.
- Mutaatiot, jotka aiheuttavat osittaista tuotantoa. Toimivaa proteiinia on, mutta vähemmän kuin pitäisi.
Jotkut asiantuntijat lisäävät toisen luokan: mutaatiot, jotka häiritsevät CFTRproteiinin vuorovaikutusta muiden kanavien kanssa. Tämä johtaa ionikanavien välisen koordinaation puutteeseen.
Kuten näette, CFTRgeeni on tarttunut kaikkiin tilaisuuksiin olla monimutkainen ja hyödyntänyt niitä. Siksi tellmeGenin geneettinen analyysi tutkii monia eri variantteja varmistaakseen, että se toimii normaalisti.
