高コレステロール血症は、社会的な認知度が最も高い代謝性疾患の一つです。人々はコレステロール値を気にし、低く保とうと努力しています。
しかし、この問題が生まれつき存在する場合はどうなるのでしょうか？それは遺伝性脂質異常症である家族性高コレステロール血症です。
過剰は良くない
コレステロールは、悪者扱いされがちですが、真核細胞にとって必須の脂質です。細胞膜に存在し、細胞の流動性と正常な機能に不可欠です。
細胞膜の構成要素であることに加えて、ビタミンD、多くの性ホルモン、副腎皮質ホルモン、胆汁酸の前駆体でもあります。
そのため、ほぼすべての細胞はアセチルCoAを用いて滑面小胞体でコレステロールを合成することができます。
コレステロールの分解はやや複雑です。胆汁酸と胆汁塩に変換され、胆汁に添加された後、糞便として排泄されます。私たちはコレステロールを完全に分解することはできません。むしろ、合成する方が得意です。
体内におけるコレステロールの調節は、細胞の小胞体に存在するコレステロールを制御することによって行われます。体は外部から（食事を通して）摂取されるコレステロールを考慮し、摂取量に応じて合成量を増減させます。
コレステロールは脂質であるため、水に溶けません。そのため、輸送には工夫が必要です。コレステロールはリポタンパク質と呼ばれる大きな複合体に結合し、リポタンパク質はコレステロールを内部に結合させて全身に運ぶ能力を持っています。
コレステロールを必要とする細胞は、全身を移動するリポタンパク質を捕捉するための受容体を持っています。主なコレステロールは以下のとおりです。
- 低密度リポタンパク質（LDL）。その主な機能は、コレステロールを必要とする細胞に運ぶことです。高濃度は心血管疾患と強く関連しており、「悪玉コレステロール」という異名で呼ばれています。推奨される最適値は100mg/dL以下です。
- 超低密度リポタンパク質（VLDL）。肝臓で生成され、LDLの前駆体です。
- 高密度リポタンパク質（HDL）。コレステロールを肝臓に運びます。血管からコレステロールを回収し、肝臓に運んで循環から除去する能力があり、「善玉コレステロール」という異名で呼ばれています。LDLとは異なり、HDL濃度が高いことは有益であり、最適値は60mg/dL以上です。
高コレステロール、特にLDLの形態での高コレステロールは、動脈壁に付着し、動脈を狭窄させ、動脈プラークを形成します。動脈硬化から始まり、最終的にはより深刻な心血管疾患へと進行します。これは高脂血症の一種です。
高コレステロール血症の症状には、歩行時の足のけいれん、皮膚やまぶたへの脂肪沈着、胸痛、循環器系の問題などがあります。
血液中のコレステロール検査が行われます。この検査は簡便かつ迅速で、コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドの値を重点的に調べます。
他の疾患とは異なり、高コレステロール血症は理解しやすい疾患です。コレステロールは動脈に付着して硬化させ、血管を狭めます。これにより閉塞のリスクが高まり、死に至る可能性があります。
遺伝的に避けられない過剰
家族性高コレステロール血症は、特にLDLコレステロール値が高い状態を引き起こします。これは遺伝性のコレステロール、つまり高コレステロール血症の家族性疾患と言えるでしょう。この疾患のため、一般的な治療法では効果が得られにくく、コレステロール値をコントロールすることは困難です。
さらに厄介なことに、この疾患のほとんどは常染色体優性遺伝性高コレステロール血症として遺伝します。異常遺伝子を1つ受け継ぐだけで発症します。
先天性疾患であるため、非常に幼い頃から合併症を引き起こします。小児期および青年期には心血管疾患のリスクがあり、20歳未満で冠動脈疾患を発症した症例も報告されています。
このヘテロ接合型（変異遺伝子が1つ）の発生率は約250人に1人です。ホモ接合型（変異遺伝子が2つ）はそれよりも少なく、30万人に1人ですが、これは集団によって異なります。
原因遺伝子のうち、最も頻繁に見られるのは以下の3つです。
- LDLR。この遺伝子はLDL受容体をコードしており、最も頻繁に変異する遺伝子です。1,000種類以上の変異が存在することを考えると、これはある程度理解できます。受容体が正常に機能しないと、LDLコレステロールはコレステロールを必要とする細胞と相互作用できず、血液中に蓄積します。罹患者は50歳未満で心血管疾患を発症します。
- APOB。この遺伝子はアポリポタンパク質Bをコードしています。これはVLDLとLDLの主要なタンパク質成分です。LDLとVLDLの濃度を反映する指標となるため、血液中の濃度が測定されます。この場合、遺伝子変異によってタンパク質複合体が受容体に結合する能力が変化します。結合が阻害されることで、細胞はこれらの分子を取り込むことができず、コレステロールは血中に残ります。
- PCSK9。これはタンパク質コンバターゼサブチリシン/ケキシン9型をコードしています。長い名前で申し訳ありません。その機能は興味深いもので、LDL受容体に結合して複合体を形成し、その後細胞によって分解されます。PCSK9の産生量が多いほど、細胞膜表面のLDL受容体の数は減少し、血中のコレステロール濃度が高くなります。
これら3つの遺伝子は、登録されている家族性高コレステロール血症の症例の60～80%を占めており、いずれも常染色体優性遺伝形式で遺伝します。しかし、変異遺伝子をホモ接合体で持つ人は、より進行の速い病態を示すでしょう。
この疾患は多遺伝子性である場合もあります。これらの遺伝子は単独でも高コレステロール血症を引き起こす可能性がありますが、変異は相互に排他的ではありません。症例の50%では、患者は複数の遺伝子に変異を有していました。
LDLRAP1遺伝子のように、疾患を引き起こすものの劣性遺伝する遺伝子もあります。高コレステロール血症を発症するには、異常なコピーが2つ必要です。
コレステロール管理における転換点：スタチンとその有効性
スタチンは、高コレステロール血症の治療において間違いなく転換点となりました。
正式にはHMG-CoA還元酵素阻害薬と呼ばれるスタチンは、血中コレステロール値を低下させます。
HMG-CoA還元酵素はコレステロール合成に関わる酵素です。スタチンはこの酵素を阻害することでコレステロール合成経路を遮断し、体内でのコレステロール産生を抑制します。
この薬剤群は綿密に研究されました。研究者たちはまずHMG-CoA還元酵素を治療標的として特定し、次にこの酵素に作用する化合物を探索しました。この段階がコレステロール生合成における重要な律速因子であることは既に知られていました。
さらに、もう一つの副次的効果も得られました。肝臓でのコレステロール産生を減少させることで、肝臓は血液中のコレステロールを捕捉するためのLDL受容体をより多く産生するようになったのです。
初期のスタチンは毒性が強く、その使用は限られており、主に真菌培養から得られていました。最初に市販されたスタチンの一つがロバスタチンで、現在も使用されています。
フルバスタチンは、プラバスタチンと同時期に市場に登場した、初の完全合成スタチンです。
その後、シンバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンといった新たな変異株が登場しました。
これらの薬剤は忍容性が高く、数十年にわたり試験と改良が重ねられてきました。そのため、他の経路を阻害したり、胆汁酸を捕捉したりする他の薬剤も存在しますが、スタチン系薬剤が主要な治療薬となっています。特に重症度の高いホモ接合型の場合、小児への使用も認められています。
高コレステロール血症の予防には、食事管理、運動、禁煙、血圧測定、定期的な健康診断も不可欠です。
tellmeGen Advanced遺伝子検査は、予防と治療に役立つもう一つの貴重なツールです。薬理遺伝学のセクションでは、各スタチン系薬剤が体内でどのように作用するかをより深く理解することができます。
