このブログで取り上げられている多くの疾患は、多遺伝子性であり、アレルギーやクローン病のように環境要因の影響も大きいため、遺伝性が高いと言えます。
嚢胞性線維症は、このカテゴリーには当てはまりません。
嚢胞性線維症は、常染色体劣性遺伝による慢性的な遺伝性疾患です。この疾患は単一の遺伝子によって引き起こされますが、発症には2つの異常な遺伝子コピーが必要です。正常な遺伝子と異常な遺伝子をそれぞれ1つずつ持っている人は、保因者となります。
原因はCFTR遺伝子、すなわち嚢胞性線維症膜貫通調節因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）です。
CFTR遺伝子とその情報
CFTR遺伝子は、ナトリウムチャネルとして機能するタンパク質をコードする情報を担っています。このタンパク質は細胞膜に結合し、ナトリウムイオンを細胞外へ排出します。
このように、CFTR遺伝子は体内の分泌物の粘度を調節する役割を果たしています。そのため、この疾患の診断における古典的な検査の一つとして、患者の汗に含まれる塩分濃度を測定する方法が用いられています。
このタンパク質は、一見しただけでは分からないほど重要な役割を果たしています。
まず、CFTRタンパク質は、膵臓や肝臓をはじめとするすべての外分泌腺、腸、そして気道に存在します。
ナトリウムイオンの排出チャネルとして、CFTRタンパク質は他のイオンチャネルと協調して機能します。ナトリウムの再吸収は、正の電気化学的勾配を維持するために必要です。
また、細胞全体、特に細胞膜におけるコレステロールやその他の脂質の濃度調節にも関与していると考えられています。
嚢胞性線維症では、肺が最初に影響を受ける臓器であり、次いで腸、膵臓、肝臓が影響を受けます。これらの臓器すべてにおいて、粘稠で粘り気のある粘液が蓄積し、正常な臓器機能が損なわれます。
2020年時点で、患者の平均余命は約50歳であり、増加傾向にあります。
慢性肺疾患の中で最も一般的な疾患の一つです。ヨーロッパでは、2,500人から5,000人に1人の割合で発症しており、世界で最も発症率の高い地域となっています。
しかし、保因者の数ははるかに多い。米国では、30人に1人がこの疾患の変異型を保因していると考えられている。
CFTR遺伝子の遺産
遺伝は単純明快で、メンデル遺伝の例である。
- 両親が罹患している場合、子供も罹患する。どのような結果を予想しただろうか？
- 片方の親が罹患、もう片方の親が保因者の場合、子供が罹患する確率は50%、保因者になる確率も50%である。
- 片方の親が罹患、もう片方の親が健康な場合、子供が保因者になる確率は100%である（必ず異常遺伝子と正常遺伝子が1つずつ存在する）。
- 両親が保因者の場合、子供が健康な確率は25%、保因者になる確率は50%、罹患する確率は25%である。
- 両親が健康な場合、子供も健康な。この選択肢は簡単に推測できた。
保因者であることには、楽しいことばかりではない。これまでの研究では、遺伝子の異常変異を持つ人は気管支炎や肺がんなどの疾患にかかりやすいと理論づけられてきましたが、実際には肺の機能は正常です。
しかし、この疾患はすべての人に同じように現れるわけではありません。たとえ2人が同じ病理学的変異を持っていても、必ずしも症状が現れるとは限りません。これは浸透率と呼ばれ、単一遺伝子疾患の典型的な特徴です。
浸透率とは、特定の遺伝子変異を持ち、その変異に関連する表現型（特徴）を発現する人の割合です。浸透率が80%の変異によって引き起こされる疾患とは、原因となる変異を持つ人の80%がその疾患を発症し、残りの20%は発症しないことを意味します。
今回の場合、浸透率とは、CFTR遺伝子の病原性アレルを持つ人の総数に対する、嚢胞性線維症を発症した人の数です。
嚢胞性線維症の場合、その浸透率はCFTR遺伝子の異常活性化を引き起こす変異の種類によって異なります。より重篤な変異のほとんどは完全浸透率（100%）を示します。しかし、一般的に浸透率は患者ごとの遺伝子変異によって大きく異なります。
ちょっと待ってください、魅力的なライターさん。より重篤な変異とはどういう意味ですか？重症度は変異の種類によって決まるのですか？
ここで別の要因、表現型について触れておきましょう。同じ病気でも、患者によって症状や影響が異なる場合があります。これは表現型の多様性と呼ばれますが、どちらの場合も、2人の患者が影響を受けていることに変わりはありません。病気の強度と重症度が変化するのです。
重症度を判断する際には、環境要因も考慮する必要があります。肥満の人や喫煙者は、遺伝的素因によって症状が悪化する可能性があります。
嚢胞性線維症は多臓器疾患であるため、その多様性は非常に大きいのです。さらに、CFTR遺伝子には2,000種類以上の変異型が登録されており、その多くが疾患の原因となる可能性があります。
いずれも嚢胞性線維症ですが、その程度は個体によって異なります。
近年の研究では、個別化治療の開発を目指し、この多様性に加え、各患者で影響を受ける主要臓器も考慮に入れ始めています。
変異の影響に基づき、嚢胞性線維症はいくつかのカテゴリーに分類されます。
- 合成に影響を与える変異。これらの変異はタンパク質の産生を阻害し、タンパク質が全く産生されない場合から、不完全な放出に至る場合まで様々です。患者は塩化物チャネルを完全に欠損しており、このカテゴリーの重症度は非常に高いです。
- タンパク質プロセシングに影響を与える変異。タンパク質は合成されますが、折り畳みなどの後続の段階で異常が生じます。タンパク質は機能せず、細胞は欠陥タンパク質として認識すると分解します。最も一般的な変異であるΔF508はこのグループに属します。
- チャネルに影響を与える変異。これらの変異はチャネルの開口を阻害し、チャネルを閉じたままにします。タンパク質は存在しますが、機能しません。
- コンダクタンスに影響を与える変異。塩化物イオンはチャネルを通過するのに困難を抱えていますが、タンパク質自体は存在し、細胞膜に局在しており、その機能の一部（効率は低いものの）を担っています。数ある選択肢の中でも、これは最良の選択肢の一つと言えるでしょう。
- 部分的な産生を引き起こす変異。機能的なタンパク質は存在しますが、本来の量よりも少ないです。
一部の専門家は、CFTRタンパク質と他のチャネルとの相互作用を変化させる変異という別のカテゴリーも挙げています。イオンチャネルの協調性の欠如です。
ご覧のとおり、CFTR遺伝子はあらゆる機会を捉えて複雑化しており、その複雑さを最大限に活かしています。そのため、tellmeGenの遺伝子解析では、CFTRが正常に機能していることを確認するために、多くの異なる変異を検査します。
