希少疾患を理解するための第一歩は…希少疾患とは何かを知ることです。疾患は、社会における罹患率に基づいて希少疾患と定義されます。そして、社会によって罹患率の基準は異なります。あるいは、基準が存在しない場合もあります。世界保健機関（WHO）は、希少疾患を2,000人あたり1人以下の患者に影響を与える疾患と定義しています。個々の疾患は稀ですが、世界中で3億人以上が希少疾患を抱えて生活しています。
登録されている希少疾患は6,000～10,000種類あり、世界人口の3～8%が罹患しています。なぜ疾患の数がこれほど多いのでしょうか？それは、定義が組織や地域によって異なり、数値も情報源によって変動するからです。米国では、全国で20万人未満、日本では5万人未満、英国では2,000人に1人という基準が設けられています。2015年には、1,109の異なる組織から296もの異なる定義が発表されました。
同義語として誤って使われることがある「オーファン疾患」という言葉があります。これは、製薬業界が投資していない疾患を指します。多くの場合、これらは希少疾患ですが、治療費を負担できない層に多く見られる疾患である場合もあります。そのため、製薬業界はこれらの疾患を無視しているのです。
これらの疾患の発生頻度が低いこと自体が問題です。診断が確定しない場合、これらの患者は症状が似ているものの人口における罹患率が高い他の疾患と診断され、誤った治療を受けることになります。中には、正しい診断が下されないままの患者もいます。英国では、希少疾患の患者は平均して3回の誤診を受け、5人の医師を受診し、確定診断を受けるまでに4年を要します。これらの疾患のほとんどは小児期に発症し、患者本人だけでなく家族の生活にも大きな影響を与えます。
正しい診断を求める過程と様々な誤った治療は、患者に影響を与えるだけでなく、医療サービスにとって時間と費用の面で追加的な負担となります。さらに、適切な薬物治療を受けている患者は3%未満です。そして、治療を受けたとしても、多くの場合、より高額な治療費がかかります。希少疾患治療薬を必要とする患者の治療費は、通常の治療薬を必要とする患者の約4.8倍と推定されています。
遺伝子は常に決定的な役割を果たします。
これらの疾患の40～80%は遺伝的要因によるものであり、その中には約4,000種類の遺伝性疾患が含まれているため、登録されている希少疾患の大部分を占めています。単一遺伝子疾患とは、単一の遺伝子の変異によって引き起こされる疾患のことです。つまり、単一遺伝子疾患です。遺伝子とは、遺伝の基本単位であり、遺伝物質の粒子、特定のDNA配列であり、特定のタンパク質や機能に関する情報を担っています。
補足：ヒトの染色体は複製されており、父親から1本、母親から1本ずつ受け継いでいます。そのため、各遺伝子も2コピーずつ存在します。そして、同じ遺伝子の変異型、つまり異なる対立遺伝子をそれぞれ対立遺伝子と呼びます。ある遺伝子について2つの同一の対立遺伝子を持つ人は、その遺伝子に関してホモ接合体です。2つの異なる対立遺伝子を持つ人は、その遺伝子に関してヘテロ接合体です。そして、対立遺伝子の中には病原性を持つものもあります。病原性対立遺伝子が1つだけ存在する疾患は、優性遺伝疾患です。両方の病原性対立遺伝子が必要な場合、健常な対立遺伝子が「負の」対立遺伝子を補うことができるため、それは劣性疾患となります。
例えば、ある遺伝子を特定の自動車ブランドに例えると、その対立遺伝子は、そのブランドでこれまでに製造されたすべての車になります。製造上の欠陥により、車輪が5つ付いていたり、エンジンがなかったり、運転席にヤギが乗っていたりする車も含まれます。それらは確かにその車ですが、あなたは買いたくないでしょう。
希少疾患は、先天異常（出生前に存在する異常）の大部分を占めています。このグループのうち、約70%が神経系に影響を及ぼします。一般的な症状としては、神経発達障害や神経変性などが挙げられます。これらの疾患は、慢性かつ進行性で、衰弱性であり、死亡率も高いです。
さらに、罹患者数が少ないため、疾患に関する情報も限られています。たとえ正確な診断が下されたとしても、病態に関する知識の不足が、利用可能な治療法を制限しています。決定的な結論を導き出すには、十分な数の患者を対象とした研究を行う必要があります。
現在、効果的かつ迅速な診断の鍵となるのは（寄生虫感染など、遺伝性ではない希少疾患を除く）、次世代シーケンシング（NGS）技術の応用です。これにより、遺伝性疾患の予防も可能になります。興味深いことに、希少疾患患者を対象としたNGS研究によって、これまで知られていなかった新たな遺伝子や機能が発見されたという成果も得られています。そして、その結果は、病気の原因を知ることによって補完される、個別化された特異な医療を可能にします。
例は理解を助けます。
人間は好奇心旺盛であると同時に病的な好奇心も持ち合わせているため、存在し記録されている希少疾患の例をいくつか見てみましょう。
- ゴーシェ病：最も古くから記録されている疾患の一つで、1882年にフランスの医師フィリップ・ゴーシェによって記述されました。患者の解剖中に、彼は脾臓と脾臓細胞自体が肥大していることを発見しました。これはこの疾患の特徴的な症状の一つです。原因は、常染色体劣性遺伝形質であるGBA遺伝子の変異であり、この遺伝子はグルコセレブロシダーゼと呼ばれる酵素を生成します。この酵素にはいくつかの機能がありますが、主な機能は細胞膜の構成成分であるグルコセレブロシドをグルコースと脂肪に分解することです。この酵素がないと、グルコセレブロシドは細胞、特にマクロファージに蓄積し、最終的に臓器を損傷します。 95%は1型で、脳には影響がありません。3型は出生時からではありませんが、徐々に脳に影響を及ぼします。そして2型は出生時から脳に非常に重篤な影響を及ぼします。極めて深刻で、しばしば致命的です。
- リボース-5-リン酸イソメラーゼ欠損症：フィールズ病（患者は一卵性双生児2名のみ）に次いで、記録上2番目に稀な遺伝性疾患です。1984年以降、この欠損症と診断された患者はわずか4名です。そのうちの1名では、タンパク質RPIAをコードする遺伝子に、機能しない対立遺伝子と、部分的に活性のある酵素を産生する対立遺伝子が存在することが判明しました。興味深いことに、部分的に機能する対立遺伝子は、細胞の種類によって十分な活性タンパク質を産生することができ、一部の細胞は影響を受け、他の細胞は正常でした。患者は脳の白質に進行性の損傷を示し、リビトールとD-アラビトールという2つの化合物が蓄積していました。
- バルデ・ビードル症候群：常染色体劣性遺伝疾患であるバルデ・ビードル症候群は、繊毛（一部の細胞の外膜にある小さな毛状構造）に異常が生じる疾患です。この疾患には、BBS遺伝子と呼ばれる最大14個の遺伝子が関与しています。興味深いことに、劣性遺伝であるため、すべての遺伝子に少なくとも1つの正常な対立遺伝子があっても、患者は発症する可能性があります。なぜでしょうか？BBS1遺伝子において、1つの異常対立遺伝子と1つの正常対立遺伝子を持つ患者が報告されています。BBS10遺伝子についても同様で、1つの正常対立遺伝子と1つの異常対立遺伝子が存在します。通常であれば、このような場合、疾患は発症しません。しかし、この症例では、異なる遺伝子由来の2つの変異対立遺伝子の組み合わせが病態を引き起こしました。これは二遺伝子性遺伝の一例であり、正常な対立遺伝子をそれぞれ保持しているにもかかわらず、2つの異なる遺伝子の変異によって疾患が引き起こされるのです。
希少疾患にかかることは稀ですが、念のため検査を受けたい場合は、tellmeGenAdvanced遺伝子検査を購入して、自分がどれほど珍しい存在なのかを知ることができます。
