乳がんについて語るには、まずがんについて説明しなければなりません。もちろん説明することもできますが、混乱を招くでしょう。がんは、異常な細胞が増殖を制御できなくなり、他の組織に浸潤するあらゆる疾患を指します。その根本原因は常に細胞DNAの変異です。
乳がんは女性に最も多く見られるがんであり、がんによる死亡原因の第一位です。米国だけでも、2017年には25万件の乳がんの新規症例が登録され、国内の女性の12%が生涯のうちに乳がんと診断されると予測されています。
この疾患はほぼ女性のみに発症しますが、患者の約1%は男性です。男性の癌関連死亡のうち、このタイプの癌によるものは0.2%未満です。2018年には、米国で男性の新規症例が2,550件発生し、480人が死亡しました。遺伝学的観点から見ると、男女間で発現する乳癌にほとんど違いはありません。
しかし、男性における発症率が低いため、男性が乳癌と診断された場合、女性よりも進行期で予後が悪いことが多いです。一般的に、男性の乳癌生存率は女性よりも著しく低くなっています。
近年、発症率は著しく増加しており、女性の8人に1人が発症すると推定されていますが、乳癌は予後が最も良好な癌の一つであり、5年生存率は90%です。これは主に、早期発見プログラムの改善と効果的な治療法の普及によるものです。
乳がんの62%は、乳房内に限局した状態で診断されます。さらに31%は近隣のリンパ節に転移しており、そのうち遠隔転移を起こしているものはわずか6%です。リンパ節転移の有無は、必ずしも病気の重症度を決定づけるものではありません。
最初のステップは、腫瘍の大きさ、近隣リンパ節への浸潤、そして転移の有無を判断することです。
すべてのがんが同じというわけではありません。
乳がんは多様な病態を示すものの、エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体（ホルモン）およびヒト上皮成長因子受容体2（ERBB2）の分子マーカーの有無によって3つのサブグループに分類されます。これは簡便かつ費用のかからない分類法であり、多くの専門家に受け入れられています。
- ホルモン受容体のみ陽性（患者の70%）。これは通常、ホルモンに反応してがん細胞内で発がん性増殖カスケードを活性化する受容体であるエストロゲン受容体αの異常によるものです。閉経前の女性に多く見られます。診断後の5年生存率は94%です。男性においても、このタイプが最も多く見られます。
- ERBB2のみ陽性（患者の15～20%）。原因遺伝子は膜貫通タンパク質をコードしており、このタンパク質が過剰発現しています。これらの患者の5年生存率は99%です。
- 両方の分子マーカーが陰性（患者の15%）。トリプルネガティブとも呼ばれ、その病態生理は十分に解明されていません。再発率が最も高く、5年生存率は85%と最も低くなっています。
この分類は非常に重要ですか？ 非常に重要です。治療法と予後において、がんが転移していない場合、どのサブグループに属するかによって治療法が決まります。ホルモン受容体陽性の場合、通常は内分泌療法のみで治療されます。ERBB2陽性の場合は、化学療法に加えてERBB2阻害療法が行われます。トリプルネガティブの場合、通常は化学療法のみで治療されますが、血管内皮増殖因子（VEGF）に対する抗体であるベバシズマブ（VEGFは腫瘍細胞に有益なタンパク質であるため、その発現を抑制する必要があります）が治療レジメンに追加されることもあります。また、腫瘍摘出のための手術も行われます。
転移がある場合、状況ははるかに深刻になります。トリプルネガティブ乳がんにおける転移を伴う平均余命は1年ですが、他の2つのサブグループでは5年です。治療によって患者の生活の質と量を改善できますが、現在、転移性乳がんの確実な治癒はほぼ不可能と考えられています。したがって、早期発見が非常に重要です。
あらゆる診断の背後には、病気の状況だけでなく、経済的・社会的に脆弱な状況が存在する。がんによる死亡率において、主なリスク要因は、腫瘍の特徴、併発する他の疾患、治療、そして患者の経済状況の4つである。
乳がんの早期発見は極めて重要です。
1980年から現在までに、死亡率は40%減少しましたが、これは主に早期発見プログラムによるものです。乳がんの予防は不可欠です。最も広く普及している診断法は、無症状の女性に対する定期的なマンモグラフィー検査です。早期に結節が発見されれば、治癒率はほぼ100%です。
乳がんのほとんどは50歳以降に発見されるため、40歳以上の女性には定期的なマンモグラフィー検査が一般的に推奨されています。しかし、症例の約20%は若い女性に発生しており、適切な乳房自己検診によってがんのしこりを早期に発見することが可能です。
発見後、個々の症例をより深く理解するための予測検査がいくつかあります。例えば、Oncotype DX検査は、主にホルモン受容体陽性、ERBB2陰性の乳がんにおいて、化学療法を個別化するために用いられ、21個の遺伝子の発現を調べます。MammaPrintは、70個の遺伝子の発現を評価する別の検査です。しかし、ここで4つ目の死亡要因、すなわち費用の問題が浮上します。一部の国では、費用が高額すぎて利用できないのです。
個々のリスクはそれぞれ異なることを念頭に置くことも重要です。最も重要なリスク因子は性別（女性であること）と年齢であり、肥満、アルコールやタバコの使用、生殖歴、家族歴など、乳がんのリスクを高める可能性のある他の因子も特定されています。しかし、ほとんどの症例は散発性であり、直接的な関連因子は見つかっていません。
乳がんにおける遺伝の役割とは？
症例の5～10%は遺伝性と考えられており、主にBRCA1およびBRCA2遺伝子の変異が原因です。これらの症例では、これらの遺伝子変異は常染色体優性遺伝のパターンに従うため、若い年齢であっても複数の家族が罹患することがよくあります。
BRCA1およびBRCA2遺伝子は、損傷したDNAを修復する腫瘍抑制遺伝子です。乳がん患者の約5%は、これら2つの遺伝子のいずれかに変異を持っています。
前述の通り、ERBB2遺伝子とESR1遺伝子（エストロゲン受容体をコードする遺伝子）もこの疾患の患者で認められています。遺伝子変異は、個々の患者における様々な治療への反応を予測する指標となり得ます。
男性では、BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子の変異が多くの患者で認められますが、一部の研究では、男性において最も頻繁に変異が認められる遺伝子はPIK3CA遺伝子とGATA3遺伝子であるとされています。CYP17遺伝子は、男性において乳がんおよび前立腺がんの両方のリスク因子として提唱されています。
さらに、頻度ははるかに低いものの、リー・フラウメニ症候群やカウデン症候群など、乳がんの発症リスクを高める遺伝性症候群も存在します。男性では、クラインフェルター症候群（X染色体が1本多く存在し、XYではなくXXYとなる状態）は、XY男性と比較してリスクを最大50倍高めます。
あらゆる種類のがんを予防するための主なアドバイスは、健康的な生活習慣を送り、アルコールやタバコなどの有害物質を避けることですが、自身の遺伝子を知り、関連する可能性のある遺伝子変異の存在を特定することは、早期発見と予後の改善に役立ちます。そのため、乳がんスクリーニングを含む遺伝子検査、例えば乳がんに関連する複数の変異の解析を含むtellmeGen Advanced遺伝子検査などは、乳がん発症の遺伝的リスクを理解する上で非常に役立ち、予防のための非常に効果的なツールとなります。
